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1、杂质研究及案例分析主讲人：张玉琥 讲习组成员：于红 成海平 药品审评中心 2011.5提纲一、前言 二、杂质研究的基本要求及研究思路 三、案例分析 四、小结一、前言一、杂质研究在药品研发中的地位 二、存在的主要问题和差距杂质研究的重要地位杂质任何影响药物纯度的物质包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂 本讲主要讨论有机杂质 杂质来源工艺杂质、降解产物等工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及可能 带入的杂质、中间体、副产物等 降解产物：药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等 反应产物，与药物的结构特征密切相关杂质研究的重要地位保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基 本原则 杂质研究是药学研
2、究（CMC）的重要内容，同 时也直接涉及到药品的安全有效性药理活性或毒性杂质安全性普通杂质，控制纯度有效性存在的主要问题和差距杂质谱未分析或分析不到位； 杂质分析检查方法缺乏针对性； 杂质限度的确定依据不足； 忽视杂质研究与其它研究工作联系； 质量研究主要问题分析源自过渡期集中审评品种（2000个）二、杂质研究的基本要求及研 究思路相关技术指导原则 杂质谱分析 研究建立检查方法 进行充分的方法验证 确定合理的杂质限度 超过目标限度时的考虑 仿制药杂质研究的特点 杂质研究与其它研究工作的关系相关技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 已有国家标准化学
3、药品研究技术指导原则 ANDAs：Impurities in Drug Substances，FDA ANDAs：Impurities in Drug Products，FDA Q2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical Procedures：Methodology Q3A (R) Impurities in New Drug Substances Q3B (R) Impurities in New Drug Products杂质谱分析可能的杂质原料药生产过程中可能引入的工艺杂质 原料
4、药贮存过程中可能产生的降解产物 制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物杂质谱分析依据合成工艺，分析可能产生的工艺杂质起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物 例：盐酸曲美他嗪中哌嗪杂质谱分析基于结构特征，分析可能的降解产物例：罗库溴铵中杂质C杂质谱分析通过强降解实验，分析研究降解产物考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产 物。 必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验 。 与理论分析结果进行对比杂质谱分析研发过程中检测到的实际存在的杂质对超过鉴定限度的杂质鉴定结构，分析研究其来源 工艺杂质？ 降解产物？ 其它来源？杂质谱分析参考信息：通过被仿药品质量标准（仿制药）
5、 国家标准中的已知杂质 EP、BP、USP、JP等标准中的已知杂质杂质谱分析参考信息：通过被仿药品实际测定结果获取杂质信息（仿制药） 采用适当的检查方法（LC/MS等），对被仿药品进行实际测定 ，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析应关注被仿药品是否有良好的研究基础研究建立检查方法基础和经验明确杂质检查的目标（基于杂质分析）了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC等）的特点了解杂质和药物的特性充分的文献调研既往杂质分析的研究经验方法的优化和调整多种方法的相互比较、相互补充研究建立检查方法例：氟哌利多注射液BP及USP均采用HPLC法检查有关物质 BP限度：单一杂质0.25，总杂质0.
6、5 原料药原国家标准，TLC法（除主斑点外不得有其它杂质斑点 ）nTLC法实验结果光照10天含量（UV法）下降10，未检出杂质斑点影响因素、加速和长期实验，样品均未检出杂质斑点nHPLC法实验结果杂质达7以上方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查nCP2010版，改用HPLC法n例：盐酸舍曲林 有7个已知杂质A-G 杂质A:非对映异构体 杂质B、C、D：工艺杂质 杂质E（扁桃酸）：拆分试剂 杂质F：降解产物 杂质G：对映异构体n例：盐酸舍曲林n采用一种方法不能有效控制所有杂质n针对不同杂质，采用不同方法进行控制nHPLC法：杂质E（拆分试剂）0.2nGC法：杂质C和D总量0.8杂
7、质A、B、F均0.2其它单一杂质0.1，总杂质1.5%n手性HPLC，杂质G（对映异构体）1.5充分的方法验证n灵敏度（检测限）、专属性、定量限、线性、耐用性等n定量实验：关注和验证准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范 围、耐用性n限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性充分的方法验证n专属性研究n原料药合成中间体、粗品等的分离度考察n原料药及其制剂的强制破坏实验n制剂的辅料干扰实验n杂质加入实验n和药典方法或经论证的其它方法进行比较n峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）充分的方法验证n线性、定量限、检测限等采用杂质进行相关试验n关注杂质紫外吸收特征，确定适宜的检测波长n关注杂质
8、相应因子n例：盐酸左布比卡因注射液n2,6-二甲基苯胺为毒性降解产物nBP（布比卡因注射液）：对照品比色法，400ppmn上市同品种：采用HPLC杂质对照品法n研制产品：方法学研究未针对该已知杂质进行验证确定合理的杂质限度n核心是杂质的安全性n 相关技术指导原则的要求（决策树）n 论证杂质安全性的相关文献资料n 杂质安全性研究资料n 上市产品中杂质量不能超过进行安全性研究样品中杂质量n 被仿药品的质量标准，杂质种类和水平（仿制药）确定合理的杂质限度n原料药杂质限度n化学药品指导原则化学药物杂质研究技术指导原则.pdfn例：盐酸帕罗西汀nEP、USP收载，列出7个已知杂质A-GHPLC法：控制杂
9、质A（去氟物）0.3，其它单一杂 质0.1%，总杂质不得过0.5手性HPLC控制杂质D（对映异构体）不得过0.2n例：盐酸帕罗西汀n杂质G：遗传毒性杂质，为工艺杂质nEP、USP均规定该杂质不得过1ppmn具体品种：根据采用的工艺进行分析，是否存在该杂质n如果存在，应研究建立适当的方法进行控制，n限度：不得过1ppm超过目标限度时的考虑n采取措施降低杂质至目标限度以下（首选）n 完善精制方法n 优化合成工艺n 控制原料及中间体的纯度n 变更合成路线n 完善包装及贮藏条件（针对降解产物）n 完善制剂处方工艺（针对降解产物）n进行杂质安全性研究n 采用含有杂质的原料药或制剂n 采用分离的杂质单体超
10、过目标限度时的考虑n杂质结构决策树n化学药品指导原则化学药物杂质研究技术指导原则.pdf仿制药杂质研究的特点n参考信息：被仿产品的相关信息（质量标准、实 测结果等）n目标：杂质水平不超过被仿产品n杂质对比研究：重要的研究手段n 前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到 论证仿制药杂质研究的特点n杂质对比研究结果分析n杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定 限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品n试制品的杂质控制达到了研究目标n杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定 限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品n改进工艺，降低杂质含量仿制药杂质研究的特点n杂质对比研究结果
11、分析n杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；但已 知杂质含量不超过被仿品n鉴定新杂质结构n分析其产生原因，改进工艺，降低杂质含量至鉴定限 度以下n若通过改进工艺，杂质含量不能降低至鉴定限度以下 ，应根据杂质研究决策树，进行后续研究。仿制药杂质研究的特点n杂质对比研究结果分析n杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；且已 知杂质含量亦超过被仿品n改进工艺，降低杂质水平n工艺路线：起始原料，中间体质量控制；反应条件的控制 ；精制方法等。仿制药杂质研究的特点n杂质限度的确定n 指导原则要求n 被仿品质量标准（该质量标准是否完善）n 被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）n 试制样品研究结
12、果（杂质种类、杂质含量）n 相关文献资料杂质研究与其它研究之间关系n与原料药制备工艺研究n 制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量）n 杂质研究结果验证制备工艺的可行性n 杂质结构结果为优化制备工艺提供重要信息n 杂质检查方法的验证需制备工艺相关信息的支持杂质研究与其它研究之间关系n与制剂处方工艺研究n 处方工艺对杂质水平有重要影响n 在原料药符合要求的前提下，制剂的处方工艺实际 上 决定了产品的杂质水平是否可接受n 杂质研究是评价处方工艺合理可行性的重要依据n 杂质结构结果为优化制备工艺提供重要信息n 若制剂中杂质水平超过预期目标，应改进完善处方工艺杂质研究与其它研究之间关系n与稳定性研究
13、n 杂质研究（降解途径、降解产物）是稳定性研究的重要 内容n是贮藏条件选择的重要依据n稳定性研究中杂质考察结果是评价制剂处方工艺合理可行 性的重要依据n杂质限度需要结合稳定性考察结果确定（在符合安全性要 求的前提下）三、案例分析n阿托伐她汀钙杂质研究n罗库溴铵杂质研究n盐酸艾司洛尔注射液杂质分析阿托伐他汀钙杂质研究n基本情况n阿托伐他汀钙（Atorvastatin Calcium）是一种人工合成的 HMG-CoA还原酶抑制剂，是临床常用降血脂药n原研发企业为辉瑞公司（Pfizer）n目前国内有原研发企业产品及仿制药上市n原料药及其制剂质量标准收载于国家新药转正标准USP33、EP7.1收载原料
14、药阿托伐他汀钙杂质研究n杂质限度要求n最大日剂量：口服80mg/天报告限度 鉴定限度 质控限度原料药0.050.10.15%制剂0.10.20.25%阿托伐他汀钙杂质研究n杂质控制方法比较国家标准EP7.1USP33原料药方法HPLC等度HPLC梯度 手性HPLC法同EP7.1限度总杂质 2.0杂质ABCD均0.3，其 它0.1，总杂质 1.5 。对映体杂质E0.3同EP7.1制剂方法同上，总杂质 3.0未收载未收载阿托伐他汀钙杂质研究n杂质谱分析n工艺杂质：杂质A（去氟阿托伐他汀）n杂质C（双氟阿托伐他汀）、杂质F、杂质Gn工艺杂质及降解产物n杂质B（非对映异构体）n杂质E（对映异构体）n降
15、解产物：杂质D（环氧化物）n杂质H（内酯化降解产物）nEP中8个已知杂质结构阿托伐他汀钙杂质研究n本品常用制备工艺为先分别合成主环和侧链，然后缩合、脱保 护、成盐。在常规条件下前述8个杂质均可能出现可作为杂质 研究的重要参考依据n需要注意存在的杂质并不限于前述8个已知杂质阿托伐他汀钙杂质研究n原料药杂质研究思路n以EP标准中的检验方法及限度为参考依据，进行必要的方法 验证n试制样品杂质检查结果符合EP标准要求，无超过鉴定限度的 其它杂质达到研究目标n若杂质谱与EP标准一致，但杂质量超过限度要求完善工 艺（精制：优化工艺参数；控制起始原料及中间体质量）n出现超过鉴定限度（0.1）的新杂质鉴定结构，分析原 因，修改完善工艺，降低杂质量至0.1以下。n 若新杂质不超过质控限度（0.15），且经鉴定结构明确不是毒性 杂质 ，可订入质量标准中进行控制阿托伐他汀钙杂质研究n制剂杂质研究思路n应选择质量符合要求的原料药n若原料药质量符合要求，制剂杂质研究重点考察降解产物n关注降解途径及降解产物n阿托伐他汀主要降解途径为内酯化降解及氧化降解，氧化降解产物除环氧化 物（杂质D）外，尚有其它降解产物。nEP、USP等未收载制剂。与原研厂产品的对比研究对评价杂 质检查方法及限度合理性的尤其重要阿托伐他汀钙杂质研究n申报品种的杂质研究情况n已有多家企业申报，研
