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1、支气管哮喘的药物治疗复旦大学附属中山医院蔡映云一、定义哮喘是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大 细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾患。这 种慢性炎症导致气道反应性的增高，通常出现广 泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的 喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（ 或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。 二、诊断要点1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接 触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及 病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2.发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气 相为主的哮鸣音，呼气相延长。3.上述症状可经治疗缓解或自行缓解
2、。4.除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和 咳嗽。二、诊断要点5.临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）应至少具备以下一项试验阳性： 支气管激发试验或运动试验阳性； 支气管舒张试验阳性； 最大呼气流量（PEF）日内变异率20%。符合1-4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。三、分型分期分度（一）急性发作期指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧，常有呼吸困难，以呼气流量降低为特征。分为轻度、中度、重度及危重度急性发作（表-1）。三、分型分期分度（二）慢性持续期指在相当长的时间内，每周均有不同程度和（或）不同频度的症状出现。分为间歇状态、轻度持续、中度持续及重度持续四期（表-2）。三、分型分期
3、分度（三）临床缓解期指经过治疗或未经治疗，症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上 。 表-1 哮喘急性发作时病情严重程度的分级表-2 哮喘病情严重程度的分级 四、控制标准表-3 哮喘临床控制水平分级五、ACT评分表-4 哮喘控制测试ACT六、常用药物（一）2受体激动剂（二）茶碱类（三）抗胆碱能药物（四）糖皮质激素（五）白三烯受体拮抗剂（六）其它（一）2受体激动剂药效学：激活腺苷环化酶，催化细胞内cAMP的合成，进而激活cAMP依赖蛋白激酶，引起细胞内特殊的磷酸化反应，降低细胞内Ca+，从而舒张支气管平滑肌。长效型能增加粘膜纤毛的清除能力，抑制炎性介质的释放，改善微血管渗漏
4、，从而减轻气道炎症。（一）2受体激动剂药动学：根据起效快慢、作用维持时间长短，可分为四类（表-5）药剂学：主要有口服和吸入两种制剂，吸入制剂包括MDI、DPI和雾化吸入溶液表-5 2受体激动剂的分类Politiek等按照2激动剂起效 “快”与“慢”，同时结合维持时间“短”与 “长”创始一个分类法（一）2受体激动剂不良反应： 较轻微，尤其吸入剂更少见。较常见者如骨骼肌 震颤及心率加快，少见如轻微低血钾和血糖升高 ，多不影响治疗。相互作用： 与 茶碱类 药物合用，支气管平滑肌松弛作用增 加，不良反应也增加。 联合 吸入糖皮质激素 和 长效2受体激动剂 ，具有协同抗炎和平喘作用。（二）茶碱类药效学：
5、抑制磷酸二脂酶，使气道平滑肌细胞内cAMP分解减慢， cAMP水平提高，从而使平滑肌张力降低，气道扩张。拮抗腺苷受体、刺激内源性儿茶酚胺的释放、抑制炎性介质释放、抑制Ca+内流及细胞内Ca+释放等。低浓度茶碱（5mg/L）具有抗炎作用。（二）茶碱类药动学：口服易吸收，在肝内被细胞色素P450酶系代谢，由尿中排出，其中约10%为原形物。有效血药浓度范围窄，为615mg/L。药剂学：主要有口服和静脉两种制剂，口服药物有缓释、控释和普通制剂。（二）茶碱类不良反应： 治疗窗窄。早期多见恶心、呕吐、易激动、失眠 等；血清浓度超过20mg/L，可出现心动过速、心 律失常；超过40mg/L，可发生发热、失水
6、、惊厥 等症状，甚至呼吸、心跳停止致死。相互作用：（表-6） 茶碱类主要由CYP1A2代谢，同时也由CYP3A4、 CYP2E1代谢。诸多因素会影响茶碱清除率。表-6 影响茶碱清除率的因素（三）抗胆碱能药物药效学：与乙酰甲胆碱竞争毒蕈碱受体（M受体）上的相同结合部位而发挥拮抗胆碱能神经的效应，抑制细胞内cGMP的转化和提高cAMP的活性来降低细胞内钙离子浓度，抑制肥大细胞的活性，从而松弛气道平滑肌和引起支气管扩张。（三）抗胆碱能药物药动学：口服不易吸收，吸入为主。异丙托溴胺：起效较慢，3090分钟达最大效果，维持68小时。噻托溴胺：作用时间更长、选择性更高。 起效慢，长效，作用24h小时以上。
7、相对选择性拮抗M3受体。（三）抗胆碱能药物药剂学：主要为吸入给药，包括MDI、DPI和雾化吸入溶液。不良反应：主要有口干、苦味感，偶见干咳和喉部不适。相互作用：与2受体激动剂合用有协同作用，不良反应也相应增加。（四）糖皮质激素药效学：是最有效的抗变态反应炎症的药物。药动学：10%20%吸入气道；80%90%沉积在咽部和吞咽到胃肠道，其中40%50%经肝首过效应灭活后进入血液；循环中的药物经肝P450酶代谢。药剂学：有吸入、口服和静脉三种制剂。长期治疗主要为吸入给药，包括MDI、DPI和雾化吸入溶液。（四）糖皮质激素不良反应： 局部：声音嘶哑、口咽部念珠菌感染； 全身：吸入给药全身不良反应小。主
8、要有低 血钾、高血压、高血糖、骨质疏松、免疫力 下降、消化性溃疡、诱发或加重青光眼、白 内障，以及对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响 。相互作用：联合 吸入糖皮质激素 和 长效2受 体激动剂 ，具有协同抗炎和平喘作用。（五）白三烯受体拮抗剂药效学：选择性白三烯受体拮抗剂，特异性抑制半胱氨酰白三烯受体，可预防和治疗哮喘。药动学：口服吸收迅速而完全，进食不影响吸收，平均生物利用度64%，蛋白结合率99%以上，由肝P450酶代谢，经胆汁排泄。药剂学：口服给药，包括有普通片剂和咀嚼片。（五）白三烯受体拮抗剂不良反应：轻微，主要有过敏反应；头痛、睡眠异常；腹痛、恶心、消化不良等胃肠道反应；肌肉痉挛、肌痛；最
9、近有报道服用顺尔宁有可能增加患者抑郁倾向。（五）白三烯受体拮抗剂代谢谢酶对对P450同工酶 的影响药药物相互作用扎 鲁鲁 司 特P450 CYP2C9抑制P450 CYP2C9 3A抑制华华法林、特非那定的代谢谢； 对对阿奇霉素、克拉霉素无影响。孟 鲁鲁 司 特P450 CYP3A4 CYP2C9对对CYP3A4 CYP2C9 1A2 2A6 2C19 2D6 的活性无影响 抑制CYP28与华华法林、特非那定不发发生相互作用 ； 与茶碱、地高辛、强的松龙龙、口服避 孕药药等无明显药动显药动 学影响； 可抑制紫杉醇、罗罗格列酮酮、瑞格列奈 的代谢谢； 苯巴比妥、利福平等肝酶诱导剂诱导剂 可降 低
10、本品AUC40，应应酌情调调整剂剂量。相互作用：（六）其它抗组胺药：酮替酚、开瑞坦、仙特敏等；肥大细胞稳定剂：色甘酸钠特异性免疫治疗免疫调节剂和免疫抑制剂抗IgE单克隆抗体七、临床应用分类（一）缓解症状用药：按需使用的药物。吸入SABA、全身用激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及口服SABA等。（二）长期预防用药：需要长期每天使用的药物。吸入激素、全身用激素、白三烯调节剂、LABA(须与ICS联合应用)、缓释茶碱、色苷酸钠、抗IgE抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物八、用药方法MDIDPI都保、准纳器MDI的优缺点 优点： 使用方便，可随身携带无需购置设备起效快 缺点：使用抛射剂 需要病人
11、掌握吸入技术药品的使用受限容易用药过量 拧开保护盖，并摇匀。深呼气，然后手持气雾剂，嘴唇 合拢咬住喷嘴。尽量深吸气，同时按动气雾剂的底 部，释放一个定量。闭气数秒钟，然后移开喷嘴，缓 慢呼气。MDI的使用方法DPI的优缺点优点：携带方便无需抛射剂使用方便，易于掌握疗效好 缺点：适用的药物较少少容易产生局部刺激使用者需要一定的吸力药粉必须保持干燥 哮喘急性发作无法使用都保的使用方法旋松并拔出瓶盖。拿直药瓶，一手握住药 瓶底部，一手握住中间 。向某一方向旋转到不 能再转时，向反方向旋 转，当听到“咔哒”一声 时，表明一次剂量的药 已装好。先呼气，用双唇包 住吸嘴用力且深长 的吸气。然后将装 置从口
12、中拿出。屏 气10s后呼气。最后 漱口。1用一手握住外壳， 另一手的大拇指放 在拇指柄上，向外 推动拇指直至完全 打开。2握住准纳器的吸嘴 对着自己。向外推 滑动杆-直至发出 咔哒声。表明准纳 器已做好吸药的 准备。3将吸嘴放入口中。从准 纳器深深地平稳地吸 入药物。切勿从鼻吸入 。然后将准纳器口中 拿出，继续屏气约10秒 钟，关闭准纳器。准纳器的使用方法九、用药原则根据分期：急性发作期、慢性持续期根据分度：见表-7、表-8升级和降级：（慢性持续期） 哮喘未得到控制，治疗方案应该升级；当哮喘控制并 维持至少3个月后，治疗方案可考虑降级。 减量方案为：单独使用中高剂量激素，减50%；单独 使用低
13、剂量激素，改为每日1次用药；联合ICS+LABA ，先减激素，后减LABA。 使用最低剂量控制药物达到哮喘完全控制1年，可考虑停药。表-7 哮喘急性发作期治疗方案表-8 哮喘患者长期治疗方案的选择十、特殊病人用药（一）孕妇（二）哺乳（三）高血压（四）糖尿病（五）溃疡病（六）前列腺肥大（七）青光眼（八）老人（九）儿童（一）孕妇 有关药物致畸作用，FDA作了分类 B类：特布他林、色甘酸钠、布地奈德、扎鲁斯特C类：茶碱类、沙丁胺醇、倍氯米松、氟替卡松、 福莫特罗、沙美特罗 D类：强的松、地塞米松 推荐治疗方案： 布地奈德每天2次吸入，特布他林按需吸入（二）哺乳 对于婴儿及儿童哮喘患者吸入激素首选布地
14、奈德。变态反应、哮喘和免疫学年鉴 特布他林为哺乳期可以使用的药物。WHO和美国儿科学会（三）高血压 很多复方止咳祛痰药中含有麻黄碱复方可待因溶液（新泰洛其）复方磷酸可待因溶液（奥亭止咳露、联邦止咳露）。 麻黄碱为非选择性肾上腺素能受体激动剂，对和受体均有激动作用，在治疗哮喘的同时，可导致血压升高。（四）糖尿病 首选吸入给药，避免长期口服糖皮质激素； 注意监测血糖（五）溃疡病 首选吸入给药，避免长期口服糖皮质激素； 必须全身使用激素时，同时给予H2受体阻滞剂（雷尼替丁、西咪替丁）或质子泵抑制剂（奥美拉唑）（六）前列腺肥大抗胆碱能药物（异丙托溴胺） 对呼吸道M胆碱受体有一定的选择性阻断作用，对其它
15、部位平滑肌的作用较弱。 吸入给药，全身吸收的部分药物，可松弛膀胱逼尿肌，收缩膀胱括约肌，导致排尿困难，引起尿潴留。（七）青光眼 抗胆碱能药物（异丙托溴胺）吸入给药，全身吸收的部分药物，可阻断虹膜括约肌的M胆碱受体，造成眼内压升高。（八）老人 伴发症和合并症多，合并用药多，用药限制多； 尽量避免使用可诱发哮喘发作的药物（受体阻滞剂、非甾类抗炎药等）； 哮喘用药以吸入为主，使用DPI或MDI+spacer； 注意药物不良反应。（九）儿童 长期治疗方案根据年龄分为2种（表-9、表-10） 吸入方法因年龄而异4岁以下：MDI+spacer或射流雾化吸入46岁： MDI+spacer或射流雾化吸入，部分
16、可用DPI6岁以上： MDI+spacer或DPI表-9 5岁以上儿童不同严重程度哮喘的长期治疗方案注：每日吸入激素用量参照布地奈德。表-10 5岁以下的长期治疗方案注：每日吸入激素用量参照布地奈德。十一、特殊类型哮喘的用药（一）职业性哮喘（二）运动型哮喘（三）药物性哮喘（四）妊娠合并哮 喘（五）月经性哮喘（六）咳嗽变异性哮 喘（七）激素抵抗性哮 喘（一）职业性哮喘处理原则：首先是脱离工作岗位，停止与变应原的接触。药物治疗与其它非职业性哮喘相同。用药原则：参照指南规范用药，每天规律吸入糖皮质激素，必要时吸入短效2受体激动剂。（二）运动性哮喘（EIA）处理原则：首先非药物治疗(改善运动环境或改变 运动项目)，不能预防哮喘发作，则进行药物治 疗。用药原则：
