作用于血液和造血器官药物课件

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1、作用于血液及造血器官的 药物Chapter 29南方医科大学药学院分 类(一)抗血栓药抗凝血药:肝素、双香豆素纤维蛋白溶解药:链激酶、尿激酶抗血小板药:双嘧达莫、氯吡格雷 (二)其他促凝血药(止血药):Vitamin K抗贫血药:铁剂、叶酸、Vitamin B12血容量扩充药:右旋糖酐第一节 抗凝血药 (溶栓)(Anticoagulants, Antithrombotics)凝血过程:纤维蛋白原在凝血 因子作用下水解成 纤维蛋白,网罗血 细胞形成凝血块或 血栓Inhibition of clotting cascade in vivo凝血酶原纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶(一)肝素 (heparin

2、)来源和化学 存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中,呈强酸性,带有大量负电荷 ,与其抗凝作用有关。分子量530 kDa,平均约12 kDa 低分子量 肝素(LMWH)一般小于6.5 KDa体内过程 高极性大分子,不易通过生物膜,口服不吸收 ,静脉给药t1/2随剂量增加而延长,静注100、400、800U/kg ,抗凝t1/2分别为1,2.5,5h均匀分布于血浆、白细胞,能进入胎盘、乳汁药理作用 1.抗凝作用 体内、体外均有强大抗凝作用尚抑制血小板聚集抗凝血酶III(AT-)与含丝氨酸残基的凝血酶 IIa、因子a、a、a、a及纤溶酶等结合,形成稳定的复合物,抑制各因子活性肝素与AT-结合后,使其

3、构形改变,活性部位充分暴露,使与上述凝血因子的反应速度提 高1000倍肝素通过AT-灭活因子a、a、a时, 必须同时与AT-及因子结合;低分子量肝素LMWH灭活a时,只需与AT- 结合即可。凝血酶IIa、因子a、 a、a、a及纤溶酶应用血栓栓塞性疾病:防治血栓形成和栓塞心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术后血栓的防治各种原因所致的 DIC(弥散性血管内凝血)早期应用抑制难溶性纤维蛋白的形成,对已经形成的血栓无效体外抗凝:心导管手术,血液透析等2.降血脂作用 释放脂蛋白酶到血液中,分解甘油三酯,加速乳糜微粒和VLDL分解,提高HDL3.抗炎作用 抑制白细胞游走、粘附、趋化4.抑制血管平滑肌细胞增生

4、5.抑制血小板聚集其他药理作用不良反应1.自发性出血 老年妇女、肾衰者易发生;l严重出血的特效解救药:硫酸鱼精蛋白l预防:测凝血时间 20min减量,30min停药2.血小板减少症 发生率5%,用药710天3.偶有过敏,长期应用至骨质疏松, 禁用于出血素质、肝肾功能低下、高血压者-PF4-IgG低分子量肝素 LMWH low-molecular-weight heparins分子量3.5-5.0 kDa,低于6.5 kDa作用特性:选择性对抗凝血因子a活性,对其他因子影响小常用制剂:依诺肝素 enoxaparin替地肝素 tedelparin弗希肝素 fraxiparin 与肝素比较,不同处:

5、1)抗凝血因子a活性/抗凝血活性1.54,肝素为1,故LMWH出血的不良反应小2)抗a t1/2长,i.v. 约12h,s.c. 约24h,生物利用度大3)对血小板聚集的影响小于肝素相同处:出血,血小板减少,过敏,禁忌证,过量解救药香豆素类 coumarins华法林 warfarin双香豆素 dicoumarol醋硝香豆素 acenocoumarol体内过程华法林:口服吸收完全,99%以上和血浆蛋 白结合, t1/2 =40h,作用维持2-5d。双香豆素:口服吸收缓慢,不规则,几乎全部与血浆蛋白结合双香豆素类作用机制拮抗 Vit.K 的作用谷氨酸残基作用1. 体外无抗凝作用,体内缓慢、温和、持

6、久 2. 显效慢12-24h, 持续时间长3-5d3. 防治血栓栓塞性疾病:心脏瓣膜修复术后 ,一般先与肝素同用,1-3d后停用肝素 不良反应 1.过量出血 :Vit.K抢救 l检测凝血酶原时间,维持在2530s(正常12s)2.皮肤坏死 3.致畸 影响胎儿骨骼发育药物相互作用1. 增强其作用药1)口服大量广谱抗生素,抑制肠道细菌, 使Vit.K生成减少;2)阿斯匹林降低血小板聚集协同作用;3)保泰松与血浆蛋白结合率高,将香豆素置换出来,游离型增多2. 减弱其作用药 肝药酶诱导剂(苯巴比妥、苯妥英、利福平等)加速香豆素的代谢。纤溶酶原 血液激活物 尿激酶 链激酶 纤溶酶 降解产物 纤维蛋白原

7、纤维蛋白 纤维蛋白降解产物 纤维蛋白溶解抑制剂 (对氨甲苯酸) 第二节 纤维蛋白溶解药与其抑制药 一、纤维蛋白溶解药 fibrinolytics溶栓药(thrombolytics)链激酶 streptokinase 尿激酶 urokinase 血栓栓塞性疾病,6h内应用效果最好 li.v.治疗A、V内新鲜血栓形成和栓塞l冠脉注射可使阻塞的冠脉再通,用于心梗早期不良反应l出血,用对氨甲苯酸(PAMBA)对抗l药热、皮疹等过敏反应(尿激酶少)l禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃 疡、严重高血压者第三节 抗血小板药(一)抑制血小板代谢药 1. 环氧酶抑制药 阿斯匹林 aspirin 2.TXA2合

8、成酶抑制药和TXA2受体阻断药利多格雷 ridogrel,匹可托安 picotamide 3.磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫dipyridamole(潘生丁persantin)使cAMP,PGI2,TXA2合成防治血栓栓塞性疾病 (二)阻碍ADP介导的血小板活化药物噻氯匹定 ticlopidine /氯吡格雷 Clopidogrel主要用于脑中风、心梗及外周血管栓塞性 疾病的复发。不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减 少等。(三)凝血酶抑制药阿加曲斑 argatroban 安全范围窄过量无对抗剂肠道细菌和腐败鱼粉植物/K4人工合成水溶性,不需要胆汁协助吸收第四节 促凝血药-维生素K参与肝脏合成凝血

9、因子,是羧化酶的辅酶,使凝血因子具有活性,与Ca2+ 结合再与血小板磷脂结合,使血液凝固正常进行主要用于维生素K缺乏引起的出血贫血:循环血液中RBC与Hemoglobin (Hb) 正常分类: 1. 缺铁性贫血:补Fe 2. 巨幼红细胞性贫血营养性:Vitamin B12、叶酸 恶性贫血:Vitamin B12 3. 再障:骨髓造血功能抑制 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 (Antianemics)钋(Po) 镭(Ra) (一)铁剂 ironl需要量:成人需铁1mg/d,一般饮食足够 l缺铁见于: 急、慢性失血 需要量超过摄入量(妊娠、儿童等)胃肠道吸收功能不良(溃疡、癌症等) l铁为血红

10、蛋白、肌红蛋白的主要组成成分l缺铁时,红细胞合成血红蛋白量减少,致使红细胞 体积变小,携氧能力下降,形成缺铁性贫血 l 常用口服补铁制剂: u硫酸亚铁(ferrous sulfate) u最常用,吸收率高,价廉,不良反应少u葡萄糖酸亚铁(ferrous gluconate) u枸橼酸铁胺:三价铁,吸收差,但可制成糖浆剂u无刺激性,但不易吸收,适用于儿童或不能吞服片剂的病人u右旋糖酐铁分散片:孕妇服用较适合l注射制剂u右旋糖酐铁、山梨醇铁u不良反应多且严重,必须严格掌握适应症,仅限于少数严重贫 血又不能口服者u小儿误服1g以上可致急性中毒,特效解毒剂去铁胺(二)叶酸Folic acid四氢叶酸,

11、是一碳单 位的传递体,参与多 种生化反应。其缺乏导致DNA合成 障碍,细胞有丝分裂 减少,出现巨幼红细 胞性贫血。(三)维生素B12Vitamin B125-CH3-FH4(二)叶酸 Folic acid治疗各种巨幼红细胞贫血,以叶酸为主,辅以Vit.B12二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨碟呤、乙氨嘧啶所致的巨幼红细胞贫血不能直接补充叶酸,需用甲酰四氢叶酸钙治疗(三)维生素B12,Vit.B12是细胞分裂和维持神经组织髓鞘所必须对缺乏Vit.B12所致的“恶性贫血”,叶酸只能纠正异常血象,不能改善神经损害症状,治疗以VB12为主,叶酸为辅也可辅助治疗神经系统疾病、肝脏疾病、白细胞减少症、再障等疾病二、

12、造血细胞生长因子红细胞生成素 erythropoietin,EPO重组人红细胞生成素(epoetin-)用于各种原因贫血,尤慢性肾衰引起者粒细胞集落刺激因子 :非格司亭粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF ): 沙格司亭用于中性粒细胞缺乏症第六节 血容量扩充药高分子化合物,提高血浆胶体渗透压体内消除慢、无抗原性、无毒性阻止红细胞、血小板聚集和纤维蛋白聚合血粘滞性 抑制凝血因子 改善微循环右旋糖酐 dextran中分子量(7075 KD) 右旋糖酐70/75l作用维持12hl最佳血浆代用品,用于失血性、创伤性及烧伤性休克等低分子量(2040 KD) 右旋糖酐20/40小分子量(10 KD) 右旋糖酐10l作用仅维持3hl缓解休克所致微循环障碍、DIC、心绞痛、急性心肌梗塞及其他周围血管疾病等血浆胶体渗透压,吸收细胞外液 水分血容量,利尿小 结比较肝素与香豆素类抗凝药的作用 异同点促凝血药物的类型及应用抗贫血药的类型及作用机制

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