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1、第四章 卤代烃的合成第一节 通过碳-氢键的氢原子的卤代反应制备卤代烃烷烃的直接卤代是低分子卤代烃的工业合成方法。丙烯及烷基芳烃的-氢比较活泼，因此，它们的卤代具有良好的区域选 择性。醛、酮、羧酸及其衍生物的卤代是它们的-卤代物的重要合成方法，醛 的缓和卤代及酮的区域定向卤代均为近年发现的新方法。芳香族化合物亦可发生直接卤代。芳烃的卤代是卤代芳烃的经典而又重 要的合成方法，但氟代、碘代的新试剂仍不断涌现。酚、芳胺的卤化物均为重要的有机合成中间体，它们亦可通过直接卤代 来合成。芳烃的氯甲基化是广有用途的增加一个碳原子的-卤代烷基芳烃的合成方 法。一、烷烃的卤代烷烃的卤代是卤代烃的工业合成方法。由于
2、各种C-H键卤代的选择性较差 ，而且二元取代的速度又与一元取代速度几乎相等，往往生成多种卤代产物的 混合物，因此，通常不用作实验室制备。卤代反应可在液相或气相中发生，是按游离基历程进行的，并常为热、光 和游离基引发剂所催化。卤素是常用的卤代剂，其活性次序为F2Cl2Br2 。为了减少二元卤代副反应，利用大量氮气稀释的氯气(或溴气)与过量 的烃反应，可获得一元卤代烃。烷烃与溴、氧化汞在四氯化碳中回流，以良好产率生成一元溴代烷。反应生 成的溴化汞容易转变成氧化汞，可循环使用。由于氯作氯化试剂时，反应的区域选择性较差，新近发现了多种选择性良好的 氯化剂，例如硫酰氯、亚硫酰氯及许多N-氯化物等。在二价
3、钴络合物催化下，己烷在苯中与硫酰氯反应，以85%的选择生成- 氯己烷，产率为75。N-卤代胺在强酸条件下可作烷烃的卤化剂。例如，N-氯代二异丙胺、N-氯代 二甲胺均是选择性良好的氯化剂。它们的优点是试剂易得、操作简便、反应在室 温下进行。更突出的是氟与溴均具有良好选择性。氟代烷可由氟或高价金属氟化物如CoF3与饱和烃反应制得。但反应的区域选 择性差，仅适用于某些特殊活性的化合物的氟代。若在光引发下，利用氟氧化三氟甲烷(CP30F)与烃反应，可获得区域选择氟代 的产物碘的活性较差，不能与烷烃反应。若利用次碘酸叔丁酯或多氟正丁基碘化 物作碘化剂则可使烷烃直接碘代。在三价铁及过氧叔丁醇存在下，全氟正
4、丁基碘可与环已烷发生碘代反应，以 70产率生成随代环己烷。二、丙烯及烷基芳烃的-卤代(Wohl-Ziegler反应)烯丙基化合物的-卤代是合成不饱和卤代烃的重要方法。其中以-溴代更 为普通。一般操作是将烯烃与N-溴代丁二酰亚胶(NBS)一起在四氯化碳中回流 。由于N-溴代丁二酰亚胺不溶于四氯化碳中，所以是非均相反应，产率达70 -90。常用的溴化剂有N-溴代丁二酰亚胺、N-溴代乙酰胺、N-溴代邻苯二甲酰亚 胺、二苯酮-N-溴亚胺(C6H5)2CNBr、三氯甲烷磺酰溴(CCl3SO2Br)等。1、卤代物卤化直链或支链烯烃用NBS溴代时仅发生在-位。环状烯烃亦有类似情况，但有 时会发生溴的加成或溴
5、化氢的消除。3-溴-1(3H)-异苯井呋喃酮的合成。二苯酮-N-溴亚胺与环己烯在紫外光照射下于80反应，生成3-溴环己烯。在光照下邻甲氧基甲苯可与NBS于乙腈中顺利发生侧链的选择溴代。实验室里常用的氯化试剂有N-氯代丁二酰亚胺、N-氯代-N-环己基苯磺酰胺， 三氯甲烷磺酰氯，次氯酸叔丁酯等。N-氯代-N-(2-氯环己基)苯磺酰胺易由N，N-二氯苯磺酰胺与环己烯于20反应 迅速制得，它在70左右即可使烯烃的-位顺利氯代。工业上烯烃的氯化常采用烯烃与氯气在高温下直接反应。例如丙烯与氯在 500-600反应是合成3-氯丙烯的重要方法。2、卤素直接卤化工业上氯化苄是甲苯和氯气直接反应得到的2-氯-2-
6、苯丙烷的合成。在光照下，邻二甲苯与溴在水中室温下即能顺利反应，生成，二溴 邻二甲苯。此法具有简便，对环境友好的特点甲苯与溴酸钠及亚硫酸氢钠于乙酸乙酯及水进行两相反应，可顺利发生- 溴代反应。三、羧酸及其酯的-卤代由于羧酸及其酯的-氢的活性较小，一般酸直接卤化时需要催化剂 。采用羧酸 与卤素及磷，或与三卤化磷反应，即可将羧酸转变成酰卤再进行卤代的反应合并为 一步进行，产率达80-90%。-溴十二酸的合成。若将它们转变成酰卤及酸酐，则可使-氢的活性增强，因而易于卤代二元羧酸卤代易形成，-二卤代羧酸。若合成一卤代物，可用二元羧酸的 单酯单酰氯在亚硫酰氯中与溴或硫酰氯反应制得。四、芳烃的卤代芳烃的卤代
7、是合成卤代芳烃的重要方法。卤素是最常用的卤化试剂。它们卤 代时通常在催化剂FeX3、A1X3、I2等存在下进行，这些催化剂均能与卤素形成 卤正离子的络合物，因而促进卤素对芳核的亲电进攻。在三氯化铁存在下，苯与氯气反应生成氯代苯。若氯代苯继续与氯反应，则 生成对二氯苯及邻二氯苯的混合物，间二氯苯的含量甚微。氯是芳烃氯代最常用的试剂，但新近亦发现了许多反应条件缓和、选择性良 好的氯化试剂。在三氟过氧乙酸存在下，四氯化钛可使芳烃氯代。它的特点是反应在室温下进行。N-氯代丁二酰亚胺亦是芳环氯代的常用试剂在铁粉、三氯化铝存在下，溴是常用的溴化剂。但是，能生成Br正离子体系 的更活泼的溴化剂是N-溴代丁二
8、酰亚胺、溴化氨-过氧化物等4-硝基-2-溴甲苯的合成。N-溴代丁二酰亚胺作溴化剂具有反应迅速、操作简便、产率高的特点。溴化氢与过氧叔丁醇可形成次溴酸叔丁酯，它是芳环溴代的有效试剂。在钨酸钠催化下，溴酸钠、溴化钾可使乙酰苯胺对位选择溴代。五、 酚及芳胺的卤代苯酚在惰性溶剂如四氯化碳中氯代或溴代时，若控制卤素的用量，可分别 生成4-卤苯酚、2，4-二卤苯酚或2，4，6-三卤苯酚。若在碱性水溶液中卤代，主要生成2，4，6-三卤苯酚。以叔丁胺为溶剂，苯酚进行低温溴代，可合成邻溴苯酚。若用双(N，N-二甲乙酰胺基三溴化氢作溴化剂可使苯酚的对位优先溴邻溴苯酚的合成。- 70 C对溴苯酚的合成。20 C在水
9、溶液中，苯胺与卤素反应极快。苯胺与氯或溴反应时，主要生成2 ，4，6-三氯苯胺或4，6-三溴苯胺。若欲合成对氯(或对溴)苯胺，可借乙酰胺卤代，继而水解获得。在钼酸铵存在下，乙酰苯胺与溴化钾及过氧化氢作用，可顺利发生对位溴代， 本法具有经济和对环境友好的特点。若将苯胺首先形成铵盐，继而在亚硝酰硫酸存在下与溴反应可使其对位选择 溴代。若用三溴化四丁铵作溴化试剂，亦可使苯胺的对位发生选择溴代。六、芳烃的氯甲基化本合成法是将一个以上的氯甲基引入芳香族化合物中的重要方法。若芳环连有给电子取代基，有利于氯甲基化；若芳烃连有吸电子取代基，则不利于氟甲基化反应的进行。硝基苯甚难发生氯甲基化反应；而酚则甚易反应
10、，生成物是O,O-二羟基二 苯甲烷，因此，欲引入一个氟甲基必须采用间接方法。常用的氟甲基化试剂有甲醛或多聚甲醛及氯化氢、氯甲醚等。质子酸如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸及Lewis酸(如氟化锌、三氟化铝、四氟 化锡)均是反应的有效催化剂。l-氯甲基萘的合成3-氯甲基-5-硝基水杨醛的合成。第二节 通过官能团的卤代制备卤代烃多种官能团如羟基、烷氧基、卤素、磺酸基、羧基、金属取代基均可被卤素取代 ，提供了多种重要的卤代烃的合成方法。就反应机理而言，其中多数反应均按亲核取 代历程进行，而金属有机化合物与卤素的反应应为亲电取代反应。而羧基被卤素的取 代则属游离基反应。酵的卤代是合成卤代烃最适用的方法。卤素交换
11、反应特别适用于碘代烃和氟代烃的合成。金属有机化合物可由相应的卤代烃迅速制得，因此，金属有机化合物与卤素的取 代反应可看成是间接的卤素交换反应，它是合成不活泼卤代烃及氟代烃的方法。若将醇转变成磺酸酯，再进行卤代，可防止醇直接卤代时所发生的消除、重排等 副反应。醚的裂解可作为烷氧基的测定和羟基保护的方法。某些易得的环醚裂解更具有合 成的意义。醛、酮与五氯化磷的反应是积二氯化物的合成法。羧酸的羧基可被卤素取代，是以羧酸为原料合成少一个碳原子的卤代烃的方法。重氮基被卤素取代可用于合成特殊取代位置的卤代芳烃。卤代烷的碘烷基化是合成高级碘代烃的新方法。一、醇的氯代醇的羟基可被多种氯代试剂如盐酸-氯化锌、亚
12、硫酰氯、五氯化磷等所氯 代。盐酸-氯化锌是常用的氯代试剂，直链伯醇反应时，可生成良好产率的伯 卤代烃。具有-H的仲醇及高度支链的伯醇RRRCCH20H常发生重排，生成 叔卤代烃，但异丙醇与冷的盐酸-氯化锌反应，仍能生成相应的卤代物。叔醇 易被取代，可与干燥的氯化氢顺利反应。由正丁醇用盐酸-氯化锌合成1-氯丁烷的合成，产率为78。氯化氢-三氯乙腈是醇的缓和氯化剂，反应可在室温下进行，广泛用于氯代糖的合成。亚硫酰氯是醇的最有效的氯代试剂之一。当采用盐酸-氯化锌法易发生异构化 等副反应时，本法往往获得良好结果-羟基膦酸酯与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应，可以良好产率生成-氯代膦酸酯亚硫酰氯在六甲基磷酰三胺
13、中可作为醇的缓和氯代试剂，它与2-庚醇在-l0- 10反应，可以79的产率生成2-氯庚烷二、 醇的溴代醇与氢溴酸反应是合成溴代烃的重要方法。分子量小的伯醇可与氯溴酸及浓硫 酸一起反应。分子量比较大的伯醇溴代时，可将溴化氢通到加热至100-110的醇 中。将干燥的溴化氢通到加热至l00的癸醇中，即可生成1-溴癸烷三溴化磷亦是醇溴代的常用试剂。此法合成低分子溴代烃的产率比氢溴酸-浓 硫酸法好，而且合成仲卤代烃及叔卤代烃时，异构化副反应显着减少。2-戊醇、3-戊醇与三溴化磷或氢溴酸-浓硫酸反应的产物。三、官能团的卤代反应1、卤素交换卤代烃中氯原子或溴原子被碘原子的取代是碘代烃的重要合成方法。卤代烃的
14、活性次序为：伯仲叔，乙烯卤化物及芳卤的反应活性更弱。一般操作是将卤代烃与碘化钠在适当溶剂中回流。常用的溶剂有：丙酮、四氯化碳、二甲基甲酰胺等碘代糖的合成。活性芳卤的卤素交换在氯化锌或三氯化铁催化下，氯代烃与碘化钠在二硫化碳中室温反应， 以92-100的产率生成碘代烃，甚至可以制备立体位阻的碘代烃。在溴化镍及锌粉催化下，烯基氯化物亦可与碘化钠反应，转变成碘代烯烃。卤素交换反应是合成脂肪族氟化物的主要方法。氟化钾、氟化锌、氟化锑、氟 化氢均为常用的氟代试剂。反应过程中加入少量五氯化锑可以增加速度和提高产率二氟甲烷的合成新近报道四丁基氟化铵、四丁基氢二氟化铵及四丁基(三苯基乙硅基)氟化 均是脂肪族卤
15、化物进行氟代的有效试剂。一般而言，芳卤不能与无机氟进行卤素交换，但硝基取代的芳卤在二甲基亚砜 或甲基甲酰胺中可被氟代。芳香硝基化合物与四甲基氢二氟化铵在DMF中反应，硝基可被氟原子取代， 分子中存在易离去基团氯原子、氰基、羰基均无影响。2、磺酸酯与卤化钠作用若将醇与磺酰氯反应转变成磺酸酯，继而与卤化钠反应，即可避免许多直接 卤代所遇到的异构化的困难。本法特别适用于甾族及糖的卤化物的合成。除卤化钠外，卤化钾、卤化钙、卤化镁等均为常用的卤盐。反应用的溶剂为丙酮、醚、醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等3-溴戊烷的合成。烷基磺酸钠在DMF中与亚硫酰氯反应，可以良好产率生成相应的氯化物，此方 法具简便、温和
16、、选择性好的特点。100 C3、醚的裂解烷基芳基醚或二烷基酸与氢溴酸或氢碘酸反应，可合成卤代烃。甲基醚与氢碘酸反应能定量地生成碘甲烷，提供了甲氧基的测定方法 。芳氧基可作为卤素的保护基团，待反应完成后，再用本法转变成原来的 卤素。四氢呋喃、四氢吡喃均是易得的环醚，它们的裂解可合成相应的二卤化物。 环氧乙烷化合物与六氯化钨在二氯甲烷中反应，可裂解成1，2-二氯化合物。若采用三卤化硼、二卤化三苯基膦等缓和试剂，反应可在中性条件下 进行，更适合于仲烷基醚的裂解。三卤化硼作醚的裂解试剂时，反应可在室温下进行。四、醛、酮与五氯化磷作用脂肪族醛、酮与五氯化磷作用，可用于合成积二卤化物。除五氯化磷外，亚硫酰氯、，-二氯甲醚-氯化锌、乙酰氯-三氯化铝 等均是常用的氯代试剂。若含有-氢的醛、酮与五氯化磷反应的主要副产物是乙烯氯化物，但 它们与积二氯化物的混合物均适用于炔烃的合成。2，2-二氯双环221庚烷的合成。0 C六氯化钨亦是醛形成积二氯化物的有效试剂。四氟化硒是有效的氟化剂，它与醛
