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1、重建抑郁症患者生物节律： 阿戈美拉汀创新的抗抑郁治疗途径生物节律与抑郁症抑郁症的生物节律紊乱 日常情绪波动 警觉性，注意力 日常活动 睡眠-觉醒周期 核心体温 激素分泌Monteleone P, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010 Aug 5. Epub ahead of print1. Peeters F. et al. Emotion. 2006 Aug;6(3):383-91. 2. Murray.J Affect Disord. 2007 Sep;102(1-3):47-53. 抑郁症患者的积极情绪消失和延迟积极
2、情绪 评分值1 0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8时间(点)8:1511:1514:1517:1520:15健康受试者抑郁症患者302826242220时间(点)0810122414161822轻度抑郁症患者重度抑郁症患者积极情绪 评分值2抑郁症的严重程度与生物节律紊乱有关Emens et al, Psychiatry Res. 2009 Aug 15;168(3):259-61.时相延迟HAMD 评分82640510152025rs= 0.61, P=0.01PAD (小时)PAD: 相角差; 暗光下褪黑素出现(DLMO)和睡眠中点的时间间隔抑郁症节律紊乱治疗社会因素遗传因素躯体
3、疾病创伤性生活 事件心理环境遗传和环境因素所致节律紊乱引发抑郁症抑郁情绪紊乱的生物 / 社会节律首个褪黑素受体激动剂抗抑郁药MT1/MT2 受体激动剂 5-HT2C 受体拮抗剂阿戈美拉汀 创新的抗抑郁治疗途径5-HT2C 受体拮抗剂 协同作用机制MT1/MT2 受体激动剂5-HT2CMT1/MT2抗抑郁作用重建生物节律抗焦虑作用保留性功能阿戈美拉汀de Bodinat C, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.阿戈美拉汀抗抑郁疗效阿戈美拉汀抗抑郁疗效证据 头对头对照研究阿戈美拉汀 25-50 mg阿戈美拉汀 50 mg阿戈美拉汀 2
4、5-50 mg阿戈美拉汀 25-50 mg阿戈美拉汀 25-50 mgvsvsvsvsvs文拉法辛 75-150 mg文拉法辛 150 mg舍曲林 50-100 mg氟西汀 20-40 mg艾司西酞普兰 10-20 mgLemoine et al. 2007Kennedy et al. 2008Kasper et al. 2010Hale et al. 2010Quera-Salva et al. 2010 安慰剂对照研究阿戈美拉汀 1, 5, 25 mg阿戈美拉汀 25-50 mg阿戈美拉汀 25-50 mg阿戈美拉汀 25-50 mg剂量探索研究2种可变剂量研究维持治疗研究 固定剂量研究L
5、o et al. 2002Kennedy et al. 2007 Oli et al. 2007Goodwin et al. 2009Stahl et al. 2010平均 HAMD17 总分28 安慰剂 (n = 163) 阿戈美拉汀 25 mg (n=158)* P 30 (n=80)安慰剂更优 阿戈美拉汀更优2.06 (P = 0.021)3.31 (P = 0.003)3.46 (P 3*ULN的发生率 37项研究的累计数据*注: 无论何种治疗方案，检查到血清转氨酶上升的概率均会随着观察时间的延长而增加为期为期2424周的双盲、安慰剂对照研究，阿戈美拉汀治疗抑郁症的安全性评价数据集周的
6、双盲、安慰剂对照研究，阿戈美拉汀治疗抑郁症的安全性评价数据集% % 体重变化体重变化% % 患者患者0 05 510101515202025253030-9%;-7%-9%;-7%-5%;-3%-5%;-3%-1%;1%-1%;1%3%;5%3%;5%7%;9%7%;9%安慰剂安慰剂 n=402n=402阿戈美拉汀阿戈美拉汀 25/50 mg n=50825/50 mg n=508阿戈美拉汀对体重的影响与安慰剂相似Data on file1 1 SexFx: SexFx: 性功能问卷性功能问卷治疗第治疗第1212周时，痊愈者基线时性活动的周时，痊愈者基线时性活动的SexFxSexFx1 1评分
7、评分欲望欲望- -唤起唤起3030404050506060707080809090* *P P0.05 0.05 vsvs 文拉法辛文拉法辛阿戈美拉汀阿戈美拉汀文拉法辛文拉法辛阿戈美拉汀阿戈美拉汀 高潮高潮 9090303040405050606070708080*P P0.01 0.01 vsvs 文拉法辛文拉法辛文拉法辛文拉法辛Modified from Kennedy et al J Clin Psychopharmacol 2008; 28:329-333阿戈美拉汀对性功能的维持显著优于文拉法辛0102030405060我的情感平淡 患病前我关注的事情 现在对我不再重要阿戈美拉汀 (n
8、=36) 艾司西酞普兰(n=30)第24周痊愈患者 (HAMD7)阿戈美拉汀降低抑郁症患者情感迟钝发生率Corruble et al. EPA 2011P=0.024P=0.063头对头对照研究中，完成6个月治疗的患者比例(%)Lemoine 研究 (vs. 文拉法辛)Kasper 研究 (vs. 舍曲林)荟萃分析 (不同治疗组的差异)P=0.018Hale 研究 (vs. 氟西汀)Quera-Salva 研究 (vs.艾司西酞普兰)61.7%58.3%阳性对照 66.2%68.9%64.8%70.3%64.7%阿戈美拉汀阿戈美拉汀 25-50 mg/d25-50 mg/d 68.8%70.6
9、%73.0%Kennedy 研究 (vs. 文拉法辛)5.65 (2.39)舍曲林 50-100 mg/d；文拉法辛 75-150 mg/d；氟西汀 20-40 mg/d；艾司西酞普兰 10-20 mg/dKennedy and Rizvi, CNS Drugs 2010; data on file 阿戈美拉汀治疗依从性优于SSRIs和文拉法辛阿戈美拉汀安全性和耐受性小结不改变激素水平(包括催乳素) 对BP、HR和QTc无影响 对胃肠道作用与安慰剂相似 不影响体重、保留性功能、无戒断综合征、无情感迟钝 不引起镇静、不引起日间嗜睡 阿戈美拉汀25/50mg可独立的、可逆的轻微增加ALAT和 AS
10、AT(1.1%)，安慰剂为0.7% 对其他实验室参数无显著影响VIVALDI- 非干预性研究-Valdoxan Improves depressiVe symptoms And normaLizes circaDIan rhythmsLaux G and Vivaldi Study Group. Psychopharmakotherapie 2011; 18:18-26N = 3317 抑郁症患者性别： 35.5% / 64.5% 年龄： 50.0 岁(13.5% 65 岁)患者特点 病程5.7 年躯体/精神伴随疾病54.1 % / 38.1 %既往抗抑郁治疗57.7 %SSRI TCA米氮平
11、30.8 % 24.5 % 18.1 % 首发 新发 换药：(74.9 % 疗效不佳31.0 % 耐受性不佳)26.7 % 12.1 % 61.2 %人口统计学数据阿戈美拉汀治疗策略 阿戈美拉汀单药治疗 与抗抑郁药物联合治疗 与其它精神药物联合治疗55.4 %25.8 %30.1 %阿戈美拉汀抗抑郁疗效svMADRS (short version MADRS)-评分12,817.630.624.205101520253035基线第2周第6周第12周svMADRSn = 3308n = 3170n = 2865n = 2517有效： svMADRS改善 50%痊愈： svMADRS总分 12阿戈
12、美拉汀抗抑郁疗效svMADRS-有效率/痊愈率阿戈美拉汀抗抑郁疗效治疗12周的svMADRS单项评分80.872.070.367.415.120.422.025.24.17.67.77.40.010.020.030.040.050.060.070.0紧张注意力集中困难情感缺乏患者(%)改善无变化恶化 N=3308N=3309N=3310N=331080.0N=331073.020.36.6悲观睡眠减少n = 2533阿戈美拉汀抗抑郁疗效CGI-I 有效率24.760.472.701020304050607080第2周第6周第12周有效率(%)有效: 在第2、6 、12周时 CGI-I=1 or
13、 2n = 2540n = 2534阿戈美拉汀有效改善抑郁症患者日间功能日间活动改善(%)第2周第6周第12周n = 3082n = 2790n = 245534.2%49.0%56.6%CircScreen(睡眠和昼夜节律紊乱自评量表) 10% (334/3324)的患者报告不良事件 不良事件一般为轻至中度 报告最多的不良事件：头疼(1.7%)，恶心(1.4%)和头晕(0.9%) 不增加体重 肝酶上升发生率小于0.5%阿戈美拉汀的耐受性和安全性阿戈美拉汀 良好的整体获益-风险比 对照研究证实的卓越疗效 更多早期和晚期临床获益 全新的药理学特性确保卓越的疗效和良好的耐受性 良好的依从性确保患者
14、遵从医嘱，可坚持治疗至少6个月社会功能我重新融入了 自己的家庭情感我感觉更好了 认知功能我醒来时思维清晰阿戈美拉汀 - 全面改善症状抑郁情绪 焦虑、快感缺乏、注意力不集中、 睡眠、 强迫症状、兴趣、 工作、 家庭 问与答谢谢!备用Souetre, et al. Am J Psychiatry. 1988 Sep;145(9):1133-7. Souetre, et al. Psychiatry Res. 1989;28:263-278.对照(痊愈患者或正常受试者)抑郁症患者时间(点)抑郁患者的生物节律紊乱睡眠7 9 11 13 1517 1921237 9 111353137.237.036.
15、836.636.436.236.0体温 (C)睡眠血浆皮质醇 (ng/mL)20701201702206912 15 18 21 24369睡眠2040608010069 12 15 18 21 24369血浆褪黑素(pg/mL)抑郁症患者生物节律紊乱核心体温最小值相对睡眠中点延迟越多，抑郁越严重HRMD-17-113015202530-2024r = .65, r2 = .42, p = .03睡眠中点 核心体温最小值的相位角Adapted from Hasler et al. Psychiatric Res 2010阿戈美拉汀有效改善抑郁症核心症状核心症状治疗8周时相较于安慰剂组的变化抑郁情绪1内疚感1工作和兴趣1迟滞1激越1精神性焦虑1睡眠质量2= 1.10 (P=0.013) = 0.70 (P=0.004)1. HAMD17 1, 2, 7, 8, 9 和 10 2. HAMD17 4, 5 和 6阿戈美拉汀 25 mg (n=168) vs 安慰剂 (n=161)0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 Stahl et al. J Clin Psychiatry. 2010 May;71(5):616-26.阿
