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1、药物及其制剂粒度测定法 陈祝康1 陈桂良1 李慧义2* （1 上海市食品药品检验所；2 国家药典委员会）报告内容前言1 1常用粒度测定方法2 2粒度研究的注意事项3 3粒度标准物质4 4前言1 1常用粒度测定方法2 2前言1 1粒度研究的注意事项3 3常用粒度测定方法2 2前言1 14 4粒度研究的注意事项3 3常用粒度测定方法2 2前言1 14 4粒度研究的注意事项3 3常用粒度测定方法2 2前言1 12 2前言1 1常用粒度测定方法2 2前言1 13 3常用粒度测定方法2 23 3常用粒度测定方法前言中国药典2010年版二 部附录制剂通则十几种常用制剂需控 制粒度和粒度分布原料药制剂中间体
2、药物制剂有效性稳定性安全性前言灰黄 霉素口服 10m， 1g口服 2.6m， 0.5g 螺内 酯粗晶， 100mg5 m， 20mg在药物研究过程中，为 保证药物质量，对药物 的粒度和粒度分布进行 研究并制定适宜的质量 标准意义重大。粒度分布粒子大小前言常用粒度测定方法主要方法介绍内容显微镜法 筛分法 光学法 电阻法 1. 概述2. 仪器设备3. 样品测试4. 注意事项5. 适用范围6. 书写格式1.1 概述1.2 仪器设备光学显微镜透射电子显微镜扫描电子显微镜颗粒图像处理仪1.显微镜法1.3 样品测试合适的样片介质试样具有代表性1.显微镜法1.4 注意事项物镜、目镜的正确选择；所用器具应清洁
3、 ；盖盖玻片时，防止气泡混入，轻压使颗粒分 布均匀；盖玻片、载玻片应平整，光洁、无痕 、透明度良好，以免引起散射等现象；直接取 样时，取样量应适量，若量过多时，粒子重叠不 易观察、判断，若过少代表性差；如为混悬液 ，振摇时要有一定力度，振摇后应快速取样； 如为混悬型软膏剂、混悬型眼用半固体制剂或混 悬凝胶剂，在取样混匀过程中应缓慢混匀，以免 产生气泡。 1.显微镜法1.5 适用范围可用于测定原料药、混悬剂、乳剂、混悬型乳膏剂、散剂和其他粉粒的粒子大小或限度。 1.显微镜法1.6 书写格式灰黄霉素（中国药典2010年版二部）粒度 精密称取本品10mg，加水24滴，使均匀 湿润，加玻璃珠20粒，振
4、摇35分钟后，加5阿 拉伯胶溶液10ml，充分振摇10分钟，立即用滴管 自底部吸取供试液，迅速用滤纸拭净滴管外部， 垂直滴1 滴于血球计数板上，盖上盖玻片，置显 微镜下检视，计数，含5m以下的颗粒应不少于 85，仅允偶见50m的颗粒。含50m以上的颗 粒数，全视野检视，不得超过5颗。1.显微镜法2.筛分法2.1 概述2.2 仪器设备2.筛分法2.3 样品测试2.4 适用范围通常适用于至少80的粒子大于75m的样品 需要一定量的样品（通常至少25克，依据粉末或 颗粒的密度和试验筛的直径而定）油性和其他粘性粉末或颗粒由于存在堵塞筛孔的 倾向，用筛分法测定存在困难 2.5 注意事项控制环境相对湿度在
5、45%左右为佳 定时校准筛孔大小 样品的取样量 易产生静电的样品 终点判断2.筛分法2.6 书写格式(1)微晶纤维素（中国药典2010年版二部） 细度 取本品20.0g，置药筛内，不能通过七号筛的粉末不得过 5.0%，能通过九号筛的粉末不得少于50.0%。 (2）微晶纤维素（2微粉硅胶） 粒度 取本品25g，置空气喷射筛上，设定计时器为3分钟（250m 筛网）或6分钟（75m筛网），设定压力3.0KPa，开始筛动，期 间用塑料锤轻叩筛顶部和边，避免物料淤积在筛上，筛毕，称量 残留在筛上的供试品重量，计算残留物的百分率。不同规格供试 品的规定如下： 样品规格粒度百分率（%）大于250m不得过 8
6、.0，大于75m45.080.0 （Prosolv SMCC 90） ；大于 250m不得过1.0，大于75m10.030.0（ Prosolv SMCC 50）2.筛分法3.1 概述3.2 仪器设备3.光散射法激光束激光富利艾镜样品池探测器样品颗粒颗粒的光散射散射光的强度分布3.3 样品测试 湿法测定 干法测定 3.光散射法a)分散介质的选择; b)分散剂及其浓度的选择; c)外加机械力及其强度的选择; d)稳定体系的保持。液体与颗粒无反应； 颗粒在液体中无溶解，也不会使颗粒膨胀； 液体在激光波长下应是可透过(不吸收)的； 液体与颗粒的折射率不同。常用的分散介质有水、丙三 醇水溶液、乙醇、乙
7、醇和丙三醇混合液等。 很多样品还需要加入分散剂。常用的分散剂有六偏磷酸 钠、焦磷酸钠、氨水、水玻璃、氯化钠等。不同粒径的样品对浓度要求稍有区别，较小粒径的 样品颗粒因有较强的光散射性，浓度可略低于大颗粒。激光功率较强的仪器（通常为5mW），因有较强的散射光 信号，要求样品颗粒浓度更低。制备的样品分散体系的浓度既要满足仪器检测灵敏度的要 求，又要保证粒子以单个原始态存在，未发生团聚。可采取的帮助分散的外力有：(a)使用机械方法处理，如 超声处理、机械搅拌等；(b)使用表面活性剂，降低固/液 间的表面张力；(c)添加离子化合物，在颗粒表面形成双 电子层；(d)改变分散体系的pH值，使颗粒表面带有适
8、量 电荷，当排斥力大于吸引力 (范德华引力) 时，颗粒会互 相排斥而形成稳定的分散体系。干法测定需在一定的加料速度下选择适宜的空气分散 压力，保证样品颗粒被完全分散但未被粉碎。通常的验证 方法为与湿法的测量结果相比。在理想的情况下,二者结果应该是一样的，检查分散 或粉碎的程度也可在改变分散能量如空气压力的同时观察 粒度分布的变化。3.4 适用范围 湿法测定适用于水中不溶或难溶的原料药物以及混悬剂等； 干法可 颗粒必须能被气流所悬浮 材料不粘或潮 颗粒不会被气流或碰撞所粉碎不可 颗粒太重而不用下落样品池 易碎,特别是有机颗粒 样品太少与贵重 材料不安全(有毒或爆炸性)3.光散射法 3.5 注意事
9、项 超声波能量应高于完全打开团块的能量级别而低于破坏原始 颗粒的能量级别。 超声波设备产生的热量对测量的影响温度的升高可能会引起或加速颗粒的溶解，而改 变颗粒的原始粒径。 样品的粒度分布结果与光学参数的设置有关，颗 粒折光率和吸光度的改变对小粒子影响较大，对 大粒子影响较小。 3.光散射法0 sec Sonication250 sec SonicationStable Region3.6 书写格式 （1）曲安奈德注射液（进口药品注册标准）粒度分布 取本品适量，采用粒度分析仪依法测定（中 国药典2010年版二部附录 E第三法），小于100m的颗 粒不得少于99%，大于150m的颗粒不得过0.25
10、%。 （2）注射用纳曲酮微球(注册标准)粒径及其分布 采用激光衍射法测定粒径及其分布。取 本品，用注射器吸取水3ml注入瓶中，静置2分钟，使完全 润湿后旋涡振荡1分钟，应形成均匀的混悬液；取悬浮液 适量，加到粒度测定仪中进行测定，计算平均粒径及分布 。本品的粒径分布限度为：按数量统计，95%的粒径不大 于250m，90%的粒径不大于200m，90%的粒径不小于 10m。 3.光散射法3.光散射法3.7 动态光散射（DLS）光子相关光谱（PCS） 或 准弹性光散射（QELS） 原理 用途 仪器设备 微粒或分子进行布朗运动，运动的距 离和速度与颗粒大小有关。 如果用激光照射微粒或分子，散射光 强度
11、的波动率取决于微粒的粒径。 对于散射光强度波动的分析将得到会 布朗运动的速度，然后利用Stokes- Einstein方程得到粒径。主要用来测量纳米材料的粒度分布， 也用于微米级粒度的测定。4.1 概述4.2 仪器设备4.电阻法4.3 样品测试4.4 适用范围被测物必须导电，否则必须引入电解质溶液。干燥粉末必须悬浮在介质中，因此不能直接测量。 测定范围一般在0.4m1200m。常用于测定乳剂及各种混悬型制剂的颗粒分布测定 。 特别适合测量均匀性好、粒度分布比较窄的样品4.电阻法4.5 注意事项 对于粒度分布较为广泛的药物，测定较麻烦，必 须更换小孔管，并且有堵塞小孔管的危险。 多孔颗粒会给出显
12、著误差，因为测量的不是颗粒 的外围大小。 密实的材料或大材料难以强行通过小孔，因为颗 粒在这个之前已沉降了 4.电阻法4.电阻法6.书写格式 硫酸特布他林微粉(进口药品注册标准) 颗粒细度 取本品0.1g，置锥形瓶中，加经孔径为 0.2m的滤膜滤过的丙酮100ml，超声处理10分钟 ，取1滴该混悬液置含有空白溶液（取硫氰酸铵 100g，溶于无水甲醇1000ml，边搅拌边加入硫酸 特布他林微粉使之成饱和溶液，继续搅拌上述饱 和溶液24小时，用0.2m的滤膜滤过）的烧杯中 ，采用Coulter Counter测定，微粒的平均直径 应不大于4m，不大于7m的微粒数应不少于85% （m/m）。报告内容
13、前言1 1常用粒度测定方法2 2粒度研究的注意事项3 3粒度标准物质4 4取样代表性 所测样品的粒度分布仅当样品是产品的真实代表 并且已被完全的分散在介质中才是有意义与有效 的 绝大部分的测量错误不是来之于仪器误差,而是来 自于非代表性的取样与不完全的样品分散 仪器误差1 分散误差10 取样误差100取样代表性 非均匀液体样品的取样用类似混匀器, 磁搅拌子, 试管振动器等转动装 置或用手动混匀及用吸管混匀 流动干粉 干粉应尽可能在流动状况下取样 干粉应采用多次取少量样品而不是一次取很多 样品取样代表性 静止干粉: 混合均匀 静止的非流动性干粉不会据颗粒大小分离,但可 能不均匀,所以在取样前需经
14、混合搅拌.在干粉 堆表面用取样勺取样通常可得到较好的代表性. 静止的流动性干粉会据颗粒大小分离:小颗粒会 渗透到中心;大颗粒会留在表面. 甚至当大颗粒 比小颗粒有更大的比重时这种现象也会发生.旋转试样缩分器斜道缩分平桌取样取样勺取样堆积四分法粒度研究注意事项 取样代表性 样品的制备 多种测定方式的联合应用 汇报内容前言1 1常用粒度测定方法2 2粒度研究的注意事项3 3粒度标准物质4 4粒度标准物质 由于粒度表征的复杂性，无论粒度测量遵循何 种原理，所有粒度测量手段无一例外地需要使 用粒度标准物质进行校正或验证。 校准外部内部粒度标准物质 国家标准物质 微米级聚苯乙烯乳胶球系列 亚微米/纳米级
15、聚苯乙烯乳胶球、二氧化硅微球粒度标准物质 国际标准物质 美国国家标准技术研究院（National Institute for Standards and Technology-NIST） 欧共体共同标准局（Community Bureau of Reference-BCR） 日本粉体加工工业和工程协会（Association of Powder Process Industry and Engineering Japan -APPIE） 化学试剂公司或材料公司，如Duke Scientific Corporation,Bangs Laboratories inc.,Microspheres-Nanospheres Co.,Polysciences Inc.,Reade Advanced Materials(US),Fluka等 结语 不同的粒度测定方法测定原理不同，适用 范围不同，结果也不同，实际应用时应根 据样品的特性和样品中粒子大小及其分布 情况选则合适的测定方法。 仪器的校准不容忽视
