22章慢性心功能不全

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1、Clinical example病史：患风湿性心脏病10余年。近3月来出现心 慌,气短, 伴浮肿、腹胀，不能平卧。体查：重病容, 半卧位, 颈静脉怒张, 呼吸36次/ 分, 两肺底可闻湿性罗音。心界向左右两侧扩大 , 心率130次/分, 血压(110/80mmHg) 。心尖部 可闻IV级收缩期吹风样及舒张期雷鸣样杂音。 肝脏在右肋下6cm可触及，有压痛，腹部有移 动性浊音，骶部及下肢明显凹陷性水肿。彭 军中南大学药学院药理学系治疗疗慢性功能不全的药药物（ Drugs for the treatment of chronic heart failure ）慢性心功能不全 （chronic or

2、congestive heart failure，CHF）各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回 流下，心排出量绝对/相对减 少，不能满足机体、组织所需 的一种病理状态，同时它又是 一种超负荷心脏病, 心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺 循环淤血，称为CHF。心肌原发或继发 收缩和/(或)舒张功能发生障碍充血性心力衰竭心输出量 绝对或相对下降动脉系统供血不足 不能满足代谢需要静脉系统淤血chronic (congestive ) heart failure, CHF主要临床表现：主要临床表现：肺循环淤血肺循环淤血体循环淤血体循环淤血心输出量不足心输出量不足肺循环淤血左心室收缩功能下

3、降 左室负荷过重 左室舒张末压增高 左心顺应性下降 左房压增高，肺回流受阻是左心衰的主要表现是左心衰的主要表现特征：呼吸困难和肺水肿特征：呼吸困难和肺水肿病理生理基础：病理生理基础：左心衰引起的肺循环淤血是急性左心衰的严重表现机制：毛细血管流体静压增高毛细血管通透性增强（二）肺水肿（一）呼吸困难（一）呼吸困难1. 1.劳力性呼吸困难劳力性呼吸困难 左心衰的最早期表现左心衰的最早期表现. .2. 2.端坐呼吸端坐呼吸 提示心衰严重提示心衰严重3.3.夜间阵发性呼吸困难夜间阵发性呼吸困难4.4.心源性哮喘心源性哮喘 急慢性心衰的急性发作急慢性心衰的急性发作体循环淤血表现：静脉压增高和内脏器官充血水

4、肿。1.静脉淤血，静脉压增高（颈静脉怒张）2.水肿3.多器官淤血和功能障碍包括：肝淤血肝脏肿大、肝功能异常胃肠淤血食欲不振、消化吸收不良等肾淤血肾排泄功能下降右心衰引起的体循环淤血心输出量不足组织器官缺血缺氧的一系列症状和体征： 1.皮肤 苍白或紫绀 2.脑 头昏、乏力、失眠，嗜睡、昏迷 3.肾 滤过功能降低4.休克 电解质及酸碱平衡紊乱稀释性低钠血症、低钾血症、代谢性酸中毒等一、CHF时心肌的功能和结构变化1、功能变化影响心功能的因素：收缩性（Ca2+ 收缩性 ）前负荷（心室肌在舒张末期所承受的压力，即左室舒张末压）后负荷（泵血阻力）、耗氧量、心率 收缩功能障碍（心肌收缩性 ） 舒张功能障碍

5、（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低） 血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心室压、dp/dtmax ；左、右室舒张末压、右房压 ）.2、结构变化心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量 ）心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化心肌肥厚与心室重构（心肌重量 ，致形态和功能改变）正常心脏横切面向心性心肌肥大 室壁增厚，心腔缩小离心性心肌肥大 心腔扩大，室壁也增厚二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）1、交感神经系统激活NE浓度升高：胞内Ca2+ ,心肌损伤血管收缩（后负荷 ）心率 （耗氧量 ）2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活Ang浓度增高（循环与

6、局部组织）：收缩血管、促NE释放与ET-1、生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌3、精氨酸加压素增多：收缩血管 4、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构5、肿瘤坏死因子（TNF-）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用6、心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张血管（多为有益）三、 受体信号转导变化1. 1受体下调，密度 2. 1受体与G蛋白脱藕联，Gs心脏对 受体激动药敏感性 ，cAMP 阻断药治疗CHF的依据 ?心 肌 病 变 心脏前、后负荷交感神经系统激活心肌收缩力心输出量血管收缩后负荷肾素-血管紧张素-醛固酮 系 统 激 活水钠潴留、血容量前负荷心肌1-受体下调

7、心肌收缩力心脏肥大、变形 心室重构静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）（扩血管药）（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）(ACEI，AT1拮抗药)（受体阻断药）(ACEI)（正性肌力药物）CHF的病理生理机制及药物作用环节CHF药物治疗的演变l心脏模式（洋地黄，20世纪20年代）l心肾模式（洋地黄+利尿药，4060年代）l心循环模式（强心+利尿+扩血管药，7080年代）l神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药，ACE抑 制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代） l现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚， 延长寿命，降低病死率和提高生活质量 治疗CHF药物的分类l强心苷类 地

8、高辛等l利尿药与血管扩张药 噻嗪类、硝普钠等l血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利等l受体阻断药 卡维地洛等l其他治疗CHF药磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农钙增敏剂：匹莫苯钙通道阻滞药：氨氯地平受体激动药：多巴酚丁胺 强心苷类 cardiac glycosides l来源于玄参科和夹竹桃科植 物如紫花洋地黄，毛花洋地 黄，黄花夹竹桃等，故又称 洋地黄类(digitalis)药物。临 床常用的有地高辛 (digoxin),洋地黄毒苷 (digitoxin)及毛花苷 C(cedilanide)。甾核 Steroid不饱和内酯环 Lactone ring三分子洋地黄毒糖 tri-digitoxose

9、(苷元的作用强度和时间） Chemical structure of Digoxin苷元 aglycone (正性肌力)（C3 、C14) OH；C17具 构型。否则苷 元失去强心作 用。OOOOHOH CH3 HCH3HC18H31O531417BACD构效关系1.苷元：是强心苷作用的关键部位C3位羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为构型失效C14位羟基（强心必需)C17位不饱和内酯环（打开，被饱和失效）甾核上“OH”数目影响药动学（ OH多 极性高）毒毛花苷-K（4个“OH”） 速效、短效洋地黄毒苷（1个“OH”） 慢效、长效数目多 作用加强稀有糖 维持久2.糖【体内过程】吸收率 起效 作用消

10、半衰期 消除 肝肠循环 (%) 时间 失时间 方式 (%)洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝为主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90%肾排 毛花苷C 20-30 10-30 min 1-1.5d 33h 90-100% 少 毒毛花苷K 2-5 5-10min 6h 19h 100%肾排 少【Effect and Mechanisms】l对心脏的作用 对心肌收缩力作用 对心率影响 对心肌耗氧量影响 心肌电生理特性影响 对ECG影响l对神经-内分泌作用l对血管及肾脏的作用地高辛（digoxin）【药理作用】(一）对心脏的作用1.正性肌力

11、作用（positive inotropic action)直接作用于心脏 收缩加强、敏捷心律失常正性肌力强心苷治疗量中毒量强心苷正性肌力作用机制CICRCICR: Calcium induced calcium release利诺丁受体（RyR）单通道活性抑制Na+, K+ -ATPase 抑制Na+, K+ 交换Cell内Na+短暂影响Na+ - Ca2+ 交换机制C内 Ca2+ i Cell内Na+ 超负荷， 失K+Ca2+超负荷迟后去极异位节律点自律性增加肌质网释钙钙内流增加诱导钠通道滑动传导模式3Na+2K+特点：只减慢CHF心脏窦性频率机制：直接抑制交感神经活性，并兴奋迷走神经；大量

12、直接抑制窦房结意义：负性频率心动周期舒张期心室充盈 好，利于CO；心肌自身供血；心肌获充分休息心功能改善。2.负性频率作用 （Negative chronotropic action）l窦窦房结结自律性l房室传导传导l心房ERPl浦肯野纤维纤维 自律性，ERP机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位 （少负）自律性，ERP（地高辛中毒时室性心 动过速或室颤的机制）与增加迷走神经活性有关3. 对心肌电生理特性的影响地高辛电生理 特性窦房结心房房室结浦肯野 纤维自律性传导性ERP地高辛对心肌电生理的作用4.地高辛对心电图的影响l治疗量 最早T波压低，甚至倒置；S-T段 呈鱼钩状，与A

13、P 2相缩短有关。 P-R间期延长，说明房室传导 Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维 和心室APD缩短。 P-P间期延长，说明心率减慢.l中毒量：可引起各种心律失常RP Q ST正常心脏耗氧（1）对CHF心脏收缩力耗氧量; （2）CO心室内残余血量心室容积 室壁张力耗氧量; （3）负性频率耗氧量 总耗氧量；5.对心脏耗氧量影响：(二)对神经系统及神经内分泌的作用对神经系统作用 治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性；长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后 中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），有助 于心律失常发生。神经内分泌作用 Digoxin 可抑制RAS；强心苷促进ANP分泌，恢复A

14、NP 受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用3.对血管及肾脏的作用血管作用：收缩血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应局部血流 肾脏作用：CO肾血流间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收直接利尿。药理学基础： （1）加强心肌收缩性，增加CO CO缓解CHF时A供血不足症状 CO肾血流尿量水钠潴留血容 量缓解V淤血症状 CO收缩末期心室残血量心室舒张末期 压力和容积回心血量缓解全身V淤血 症状 （2）心肌耗氧量，改善心脏泵血功能【临床应用】一、治疗CHF：各型强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异1.伴有房颤及心室率快：疗效最好 2.

15、继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好 3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液） 几乎无效。1.心房纤颤：350-600次/分（f波） 强心苷迷走兴奋房室传导房室结隐匿性 传导心室率2.心房扑动：240-430次/分（F波） 强心苷心房ERP扑动变颤动心室率；3.阵发性室上性心动过速：（现已少用)房扑房颤fff二、心律失常：不良反应与注意事项l胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别lCNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍（黄 视、绿视、复视等，停药指征）l心脏反应：各种心律失常，危险！ 快速型心律失常：室早、二联律 (33%) ,室性心 动过速甚至室颤。与胞内钙超载及