《手性有机小分子催化的不对称合成反应》由会员分享，可在线阅读，更多相关《手性有机小分子催化的不对称合成反应（58页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、手性有机小分子催化的不对称 合成反应n手性药物的发展n不对称合成技术的发展n有机小分子催化不对称催化反应n展望手性药物的悲剧手性药物的发展n美国1993年至1996年的统计，手性药物 的销售额每年以66的速度增长，而消 旋体药物每年以295的速度递减；n据统计，1994年手性药物的销售额为452 亿美元，到2002年已超过1500亿美元；n世界上市销售的药物总数为1850种，天然及 半合成药物523种，其中手性药物为517种； 合成药物1327种，其中手性药物528种。 抗禽流感药物 达 菲 （ Oseltamivir，奥司他韦）手性药物的合成方法n从手性源出发（手性合成子或助剂）：天然 氨基
2、酸， 羟基酸等；依那普利，卡托普利等n消旋体的拆分：经典成盐拆分、包结拆分、酶法 拆分等；(S)-酮洛芬， (R)-沙丁胺醇 ，（R)-奥美拉唑镁n不对称合成：手性催化剂催化、酶法催化L-多巴(L-dopa) ，西司他丁(cilastatin) 手性合成技术比较n手性拆分仍然是相对快捷合成手性化合物 的方法；n生物技术的选择性好，但产物的浓度通常 是重要的制约因素；n手性助剂的合成方法会逐渐失去竞争优势 ；n手性催化技术逐渐成为开发的主流。手性催化剂n金属配合物催化剂 优点：催化活性好，立体控制选择性高 缺点：需要贵重金属、配体成本高、催化剂 对空气和水汽敏感、回收利用困难、产物 中残留金属的
3、毒性问题等。n有机催化剂 优点：催化条件简单、易于回收利用 缺点：催化活性和选择性有待提高K. Barry Sharpless, Ph.D.Asymmetric epoxidation Asymmetric dihydroxylation Asymmetric hydroxy-amination2001 Nobel Prize for Metal-catalyzedWilliam S. Knowles Asymmetric HydrogenationRyoji Noyori Ruthenium catalyzed Hydrogenation and PTHAsymmetric Synthesi
4、s脯氨酸催化的Aldol反应List et al, JACS, 2000MacMillan et al, JACS, 2002ee% up to 96%ee% up to 99%Reaction Mechanism脯氨酸衍生物Gong et al, JACS, 2003Up to 99% eeYamamoto et al, Angew.Chem. 2004Up to 96% eeBarbas III et al, Angew. Chem. 2004Mannich反应up to 99% eeList et al, JACS, 2000Ley et al, Synlett, 2004-氨基化反应J
5、rgensen 和List et al, JACS 和 Angew. Chem. 2002氧化反应MacMillan et al, JACS, 2003Hayashi et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2004Jrgensen et al, JACS, 2006, 128.Through Iminium strategyMacMillan, 2001, 123, 437093% eeList, 2005, 127Works in my group: Asymmetric Direct Vinylogous Michael AdditionTransitional Sta
6、teXie, J.-W.; Chen, Y.-C. et al, Chem. Commun. 2006, 1526.3 + 2 dipolar cycloadditionChen, W.; Chen, Y.-C. et al, Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1818.Primary amine as iminium catalystXie, J.-W.; Chen, Y.-C. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, accepted.小结n脯氨酸及其衍生物是优良的有机催化剂， 已在直接Aldol反应、Mannich反应、 -氨基化反
7、应、 -氧化反应以及Michael 加成等反应中取得了很好的对映选择性；n开辟了简便合成手性氨基酸、1，2 二胺、1，2二醇，1，2氨基醇、 氨基酮等重要的手性化合物的方法n反应途径：烯胺历程和亚胺盐历程羟基、酚羟基等作为Brnsted酸催化的反应Hine和Kelly催化剂的氢键模式Hetero Diels-Alder ReactionEntrySolventDielectric constantRate（k）Relative rate1THF-d87.61.010-512Benzene- d62.31.310-51.33Acetonitrile- d337.53.010-53.04Chlor
8、oform- d4.83.010-4305t-BuOH- d1010.92.810-32806i-PrOH- d818.36.310-3630Rawal et al, JACS,2002Rawal et al, Nature, 2003up to 98% eeX-ray structure of catalyst - PhCHO complexJ. AM. CHEM. SOC. 2005, 127, 1336-1337Asymmetric Baylis-Hillman ReactionMcDougal-Schaus et al, JACS. 2003up to 96% eeAsymmetric
9、 Aza-Baylis-Hillman ReactionSasai, J. AM. CHEM. SOC. 2005, 127, 3680-3681Chiral Brnsted Acid-Catalyzed Direct Mannich ReactionsTerada et al, JACS, 2004Enantioselective Organocatalytic Reductive AminationMacMillan, JACS, 2005Thiourea and Urea作为氢键活化的反应 Jacobsens Thiourea catalystsTakamoto et al, TL, 2
10、003 Asymmetric Michael AdditionTakamoto et al, JACS, 2003, 125, 12672up to 93% eeCatalytic Enantioselective FriedelCrafts ReactionUp to 89% eeRicci, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6576 6579Kinetic ResolutionBerkessel, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 74667469Works in my group芳硫酚与不饱和羰基化合物的不对称加 成反应研究L
11、i, B.-J.; Chen, Y.-C. et al, Synlett, 2005, 603Construction of Quaternary Carbon Stereocenter2,2-amino acid Liu, T.-Y.; Chen, Y.-C. et al, Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 2097. Michael addition with vinyl ketonesComputational calculation of the possible active intermediatesLiu, T.-Y.; Chen, Y.-C. et al.
12、 Chem. Eur. J. 2006, 12, early view.总结与展望n双活化有机催化剂已经初露头角，双活化 催化具有催化剂用量较少、催化反应适用 范围广泛、催化剂稳定和无毒等优点；n有关双活化催化剂的设计、合成和筛选必 然会在不远的将来成为热点课题。 ReviewsIn the Golden Age of OrganocatalysisDalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5318-5175.Acc. Chem. Res. 2004, 37 (8), Special issue.Seayad, J. List, B. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 719.
