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1、 第7章 恶性肿瘤药的合理用药1第一部分 恶性肿瘤概述2一、恶心肿瘤的严重性 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第二位 原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求 解决的问题，也是生物科学领域内主要 研究的课题之一。3二、肿瘤的分类及对机体的影响1、良性肿瘤：因其分化较成熟，生长缓慢，停留于 局部，不浸润，不转移，故一般对机 体的影响相对较小，主要表现为局部 压迫和阻塞症状。其影响的发生主要 与其发生部位和继发变化有关： 1）体表良性瘤除少数可发生的局部症状 外，一般对机体无重要影响；42）若发生在腔道或重要
2、器官，也可引 起较为严重的后果：n如消化道良性肿瘤（如突入肠腔的平滑 肌瘤），有时引起肠梗阻或肠套叠；n颅内的良性瘤（如脑膜瘤、星形胶质细 胞瘤）可压迫脑组织阻塞脑室系统而引 起颅内压升高和相应的神经系统症状。 53）良性肿瘤发生继发性改变，亦可对机体 带来影响：n肠的腺瘤性息肉、膀胱的乳头状瘤等表 面可发生溃疡而引起出血和感染。 4）内分泌腺良性肿瘤常产生全身影响：n垂体前叶的嗜酸性腺瘤可引起巨人症或 肢端肥大症；n胰岛细胞瘤，分泌过多胰岛素引起低血 糖等。62、恶性肿瘤 恶性肿瘤由于分泌不成熟、生长较快，浸 润破坏器官的结构和功能，并可发生转移 ，因而对机体影响严重。除引起相似的局 部压迫
3、和阻塞症状外：n发生于消化道者，易并发溃疡、出血、甚至穿孔 ，导致腹膜炎；n有时肿瘤产物或合并感染可引起发热；n浸润、压迫神经还可引起顽固性疼痛等症状；n晚期患者，往往发生恶病质，可致死亡。7指机体严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭的状 态。其发生机制尚未完全阐明，可能：n由于缺乏食欲，进食减少、出血、感染、发热 或肿瘤组织坏死产生的毒物等引起机体代谢紊 乱所致；n恶性肿瘤迅速生长，消耗大量营养物质；n晚期癌症的疼痛，影响患者进食及睡眠等；n巨噬细胞产生的TNF，可降低食欲和增加分解 代谢，也与恶病质的发生有关。恶病质8恶性肿瘤细胞的特点增殖失控侵略性生长转移9恶性肿瘤分类：三种细胞分裂增殖的细胞
4、（大部分药物作用对 象）n增殖细胞群n生长比率 处于G0期的细胞：复发根源无分裂增殖能力的细胞：无害10增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞 群。 生长比率growth fraction：GF，处于按指 数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞 群中的比率。GF值越大，对药物的反应越 敏感。一般早期肿瘤F值大。大部分药是作用抗增殖药，也将影响快速 分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统 ，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。11DNA synthesisSynthesis of components for MitosisMitosisSynthesis of components for DNA s
5、ynthesisCells in this phase are not dividing but can re- enter the cell cycleThe cell cycle 12三、肿瘤的病因1)外源性因素:v来自外界环境，包括化学因素、物理因 素、致瘤性病毒、霉菌因素等；2)内源性因素:v包括机体的免疫状态、遗传素质、激素 水平以及DNA损伤修复能力等。13 恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同；肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。四、恶性肿瘤的发病机制14目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治 疗仍为手术切除、放射治疗和化学治
6、疗等 方法相结合的综合治疗;手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措 施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶;药物治疗是主要的系统治疗方法.第二部分 恶性肿瘤的治疗15一、抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖的影响 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：q周期非特异性药物（cell cycle non- specific drugs）;q周期特异性药物（cell cycle specific drugs）.161、周期非特异性药物直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录 功能的药物，如烷化剂、抗生素及铂类配 合物,能杀灭各时相的细胞，甚至包括G0 期细胞； 对恶性肿瘤细胞的作用较强，能迅速杀
7、死 肿瘤细胞； 量效曲线接近直线,在机体能耐受的毒性 限度内，杀伤力随剂量增加而成倍增加。172、周期特异性药物仅对某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的 药。如作用于S期的抗代谢药、作用于M期的长春碱类药等。对肿瘤细胞的作用较弱，需一定时间才能 发挥杀伤作用。量效曲线是渐进线：在小剂量时类似于直 线，达一定剂量后效应不再增加。18第三部分常用抗肿瘤药的作用与应用特点19一、干扰核酸代谢的药物：S期n抗叶酸类：甲氨喋呤；n抗嘌呤类：6-MP；n抗嘧啶类：5-FU；n核苷酸还原酶抑制剂： 羟基脲；n DNA多聚酶抑制剂：阿 糖胞苷；20甲氨蝶呤（ MTX ）q作用特点（氨甲蝶呤）：化学结构与叶酸相似
8、，抑制二氢叶酸还 原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸 。细胞周期主要作用于S期。不易通过血脑屏障；血药浓度与骨髓毒 性密切相关，可据其监测毒性。21急性白血病：0.1mg/kg/d，po、im或iv;绒癌、恶性葡萄胎：10-30mg/d5d，po或im;头颈部肿瘤：3-15g/m2,iv，q6h3d;骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、 卵巢癌等。q临床应用：22是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的 衍生物，抗嘌呤药:在体内次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下 转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变 为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢， 阻碍DNA合成。对S期有效。6-巯嘌呤（6-MP） 23对儿童急淋白血病疗
9、效好，因起效慢， 多作维持用药;大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗 效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制； 少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。24q药理作用： S期 在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸 ，抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧 尿苷酸甲基化生成脱氧胸苷酸，从而影响 DNA合成，造成细胞死亡； 转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA，干扰蛋白质合成，对其它各期也有抑制。5-氟尿嘧啶（5-FU）25q应用及不良反应：对多种肿瘤有效，特别是对消化道和乳腺 癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜 上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下 泻而死。骨髓抑制、脱发、共济
10、失调等。 因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。26羟基脲（HU） 抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为 脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于 其急变;对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。27常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。28阿糖胞苷（AraC） 抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制；还可掺入RNA中，干扰其功能作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。29主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。治疗成人
11、急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应30几种药物阻断DNA 合成作用环节31二、直接影响和破坏DNA结构和功能 的药物n烷化剂：氮芥；环磷酰胺 ；噻替哌；白消安；n顺铂n抗生素类：丝裂霉素；博 来霉素；n喜树碱类：32q药理作用：体外无活性，在体内经肝氧化、裂环生成 醛磷酰胺；在肿瘤细胞内分解出有强效的 磷酰胺氮芥，才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖；还有免疫抑制作用。属于周期非特异性药物。环磷酰胺（CTX）33q药动学特点：po好，1h后血药达峰浓度，1731%的药物以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺
12、激性。Iv,68mg/kg后，血浆t1/2约为6.5h。34临床应用：对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等有一定疗效。35顺铂（DDP） 与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制 DNA功能;为周期非特异性药物。对睾丸肿瘤,与BLM及长春碱联合可根治;对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌 等也有效。主要不良反应有肾毒，恶心、呕吐。听力减 退及神经症状。36丝裂霉素C（ MMC ） 能与DNA的双链交叉联结，可抑制DNA 复制，也能使部分DNA断裂;属周期非特异性药物。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血 病、恶性淋巴瘤等。不
13、良反应：骨髓抑制、消化道反应。 37博来霉素（平阳霉素，BLM） 与铜或铁离子络合，使氧分子转成自由 基，使DNA单链断裂 ，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖；属周期非特异性药 ； 主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、 食管、阴茎、外阴、宫颈等）；与顺铂 及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效 果。也用于淋巴瘤的联合治疗。 38喜树碱类喜树碱和羟喜树碱。是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的 生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成。为周期特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。 39喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜 上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等；羟喜树碱用
14、于原发性肝癌、头颈部癌 和白血病等。不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑 制和血尿 ，少数有脱发。羟喜树碱不 良反应较轻。 40三、抑制蛋白质合成的药物干扰氨基酸供应的药：L-门冬酰胺酶；干扰核蛋白体功能的药：三尖杉酯碱；影响转录的药：阿霉素等41L-门冬酰胺酶（ASP） L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。42主要用于急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。43从三尖杉属植物的枝、叶和树
15、皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步 阶段，并使核蛋白体分解，释出新生 肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。三尖杉酯碱44对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、心肌缺血等。45能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过 程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤 的联合化疗，如淋巴瘤、乳癌、卵巢 癌、胃癌类。阿霉素（多柔比星, ADM ） 46不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注 意其心脏毒性：早期心律失常；积累量大心肌损害或心力衰竭。按体
16、表面积积一次6090mg/m2，联联合化 疗时疗时 ，每次5060mg/m2静脉注射。应将总量限制在550800mg/m2以下。47四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物：长春碱类；鬼臼毒素类48长春碱类长春碱（VLB）及长春新碱（VCR）,为夹竹桃科长春花所含生物碱。作用于M期，作用机制在于药与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，影响微管装配和纺锤丝形成，使细胞有丝分裂停止于中期。VLB抑制作用较VCR强，但后者不可逆。49VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。 50VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神 经症状。iv因刺激导致血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经
