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1、生酮饮食疗法与癌症xxxxx沃伯格效应 (Warburg effect）早期研究发现, 肿瘤组织需要通过大量的葡萄糖代谢为自身的快速生长提供能量, 这种现象被称为沃伯格效应 (Warburg effect, 由德国科学家 Otto Warburg首先发现, 目前是公认的癌症标志之一)。由于氧气在组织中扩散不超过 150 m, 而肿瘤的生长速度又过快, 血管组织来不及生成, 氧气便不能运输到实体肿瘤组织内部, 从而导致细胞缺氧。因此, 癌细胞往往倾向于糖酵解厌氧地分解葡萄糖。不仅如此, 研究者还发现, 即使是在氧气存在的条件下, 癌细胞也更倾向于糖酵解而不是呼吸代谢。与正常组织相比, 糖酵解消耗
2、的葡萄糖更多, 获得能量却较少, 即肿瘤组织对于葡萄糖的利用率很低。同时，糖酵解的许多中间产物参与蛋白质、核酸、脂类等的合成，为肿瘤细胞的增殖、转移提供物质基础。糖酵解途径受损对肿瘤细胞的影响糖酵解过程需要大量葡萄糖，因此肿瘤细胞表面的葡萄糖转运体明显上调，如胰岛素抵抗葡萄糖转运体-1和己糖激酶，且糖酵解途径中的关键酶发生过表达。肿瘤患者的体内能量代谢实验证实，肿瘤细胞能量代谢主要依赖于葡萄糖。有证据表明，由于线粒体电子传递链处于异常状态，许多癌细胞的活性氧簇稳态水平很高，糖酵解途径受损会迅速导致细胞死亡。糖酵解途径受损对肿瘤细胞的影响对于肿瘤患者进行营养支持时，应减少葡萄糖供给，限制肿瘤细胞
3、的热量摄取，进而限制其生长。临床上通过降低对肿瘤细胞的葡萄糖供应，以控制肿瘤生长的方案可以追溯到 1976 年。Tayek等随机选择十二名营养不良的肺癌患者接受安慰剂或硫酸肼( 一种磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的抑制剂) ，每日3 次，每次60mg, 30d后发现服用硫酸肼的患者氨基酸流量显著降低。糖异生阻断剂的使用会阻断肿瘤的葡萄糖供应，减少肌肉生糖氨基酸的流失。研究表明，高血糖水平通过活化IGF-1/PI3K/Akt/HIF-1a通路（生长因子受体/ PI3激酶/ Akt信号）促进脑瘤生长及血管生成，并抑制凋亡。降低血糖水平反转这一过程，并使肿瘤生长减缓。何谓生酮饮食生酮饮食(ketogenic
4、diet,KD)以高脂肪,低碳水化合物及适量蛋白质为特点,兴起于19世纪20年代,最初用于儿童难治性癫痫的治疗,疗效确切,并且其疗效和年龄性别无关。到了十九世纪七八十年代,随着新型抗惊厥药的快速发展,生酮饮食疗法曾一度弃之不用。近十年来再度引起广泛关注与进一步研究,而且KD在肥胖、糖尿病、偏头痛、阿尔茨海默病及恶性肿瘤治疗等其他医学领域取得了新的进展。不能利用酮体的癌细胞由于缺乏利用酮体供能的一种或多种关键酶，如-羟丁酸脱氢酶（-hydroxybutyrate dehydrogenase，-OHBDH）或琥珀酰辅酶A：3酮酸辅酶A转移酶（succinyl-CoA：3-ketoacid CoA
5、transferase，SCOT），肿瘤细胞线粒体不能利用酮体供能。当机体葡萄糖供给不足而需要利用酮体供能时，肿瘤细胞的这一特性对其治疗来说就显得尤为重要。这为生酮饮食抗肿瘤治疗提供了理论依据。不能利用酮体的癌细胞实验表明，以酮体作为主要能量来源的生酮饮食疗法对许多癌症均有效，如脑恶性肿瘤、前列腺癌以及胃癌等。大部分恶性肿瘤只能以葡萄糖作为能量来源，而不能利用酮体供能。生酮饮食在严格限制葡萄糖摄入的同时给机体以足够的脂肪，生成酮体作为能量来源。在酮症状态下，肝脏通过氧化分解脂肪酸生成乙酰辅酶A，最终转化成血浆内的主要酮体：乙酰乙酸和-羟丁酸。肝脏储存的酮体再被转运到其他组织并重新转化成乙酰辅酶
6、A加以利用。在葡萄糖摄入不足的情况下，如禁食一个晚上，酮体可提供2%6%机体所需能量，当禁食时间达到3 d以上时，酮体将提供30%40%机体所需的能量。相关研究1995年Nebeling等首次尝试应用KD治疗2例儿童晚期恶性星形细胞瘤(多形性成胶质细胞瘤IV期,小脑星形细胞瘤III期),KD治疗7日内血糖降至低于正常水平,血酮体升高2030倍,PET扫描结果为2例患儿肿瘤部位葡萄糖摄取率平均降低21.8%。在2个月的治疗研究过程中,其中1例患儿精神状态明显改善,继续治疗12个月后,肿瘤没有进一步发展。Nebeling LC et al. 1995. Effects of a ketogenic
7、 diet on tumor metabolism and nutrational status in pediatric oncology patients: two case reports. J Am Coll Nutri 14: 202-208从1995年到2010年，在脑肿瘤动物模型中开展了大量生酮饮食与脑肿瘤生长相关性的研究，得出的结论都是生酮饮食可以抑制脑肿瘤生长，而且做出了非常乐观的预期：生酮饮食是“有效治疗恶性脑肿瘤的替代方法“。相关研究2010年，zuccoli等报导了一例应用生酮饮食联合标准疗法(放疗+替莫唑胺化疗)治疗多形性胶质母细胞瘤,应用上述疗法两个月以后,PET或
8、MRI没有发现可资鉴别的肿瘤组织,停止生酮饮食10周后,MRI发现肿瘤复发,这是应用该疗法治疗多形性胶质母细胞瘤的首次报道。 Zuccoli G et al. 2010. Metabolic management of glioblastoma multiforme using standard therapy with a restricted ketogenic diet: case report. Nutr Metab (London) 7: 332014年，美国匹兹堡大学癌症研究所的研究人员配合放疗、化疗开展生酮饮食治疗多形性胶质母细胞瘤临床试验，结果在6名参加生酮饮食疗法的患者中，有
9、4人在14个月的随访中全部存活下来。相关研究迄今在美国NIH（美国国立卫生研究院）并已完成I期临床试验的是德国图平根大 学开展的复发性胶质母细胞瘤研究Rieger J et al. 2014. ERGO: a pilot study of ketogenic diet in recurrent glioblastoma. Int J Oncol 44: 1843-1852，从2007年开始，2010年结束，历时3年。在 项目完成后，他们于2014年在国际肿瘤学杂志（Int J Oncol）发表文章，全 面总结了以上临床试验结果。在总共20名参加临床试验的患者中，他们得出如下 几个结论：1、3位
10、患者（15%）因无法耐受生酮饮食而放弃；2、未观察到生酮饮食引起的严重副作用； 3、13位接受测试的患者中有12位（92%）至少一次尿检酮体阳性；4、6周后，1位患者稍有起色，2位患者病情稳定；5、所有患者的平均无肿瘤进展存活期（PFS）为5周，最短3周，最长13周；6、平均存活期从试验开始至32周；7、7位接受贝伐珠单抗（bevacizumab ）与生酮饮食联合治疗的患者中有6位 （86%）表现全部或部分客观反应。小结及展望Warburg效应已成为细胞恶性转化过程中最基本的代谢改变之一,肿瘤细胞主要依靠糖酵解而不能利用酮体代谢产能这一生化基础为癌症治疗提供了新的方向。传统化疗、放疗等治疗方法
11、不仅对肿瘤细胞有杀伤作用,同时也以损伤健康细胞为代价,且很多终末期病人对放化疗不敏感。KD利用肿瘤细胞线粒体缺乏利用酮体的酶类这一缺点,以生成大量酮体作为替代能量,改变肿瘤病人供能方式,为我们提供了治疗肿瘤的新方法。鉴于肿瘤细胞具有线粒体功能缺陷的特点，限制葡萄糖供应肯定不利于肿瘤的增殖和转移。作为化疗或放疗的辅助手段，以生酮饮食为代表的代谢干预可能进一步加剧肿瘤细胞的死亡。不过，体内代谢状况复杂，肿瘤细胞的生命力旺盛，单纯的生酮饮食可能不足以完全制服肿瘤恶变，而且可能还表现组织、类型、时期差异性，如肝癌是否会得益于肝脏的糖异生作用，也是今后需要深入研究的问题。肿瘤的进展及转移在肿瘤获得能量受到限制后可以得到控制，但机体代谢的变化需要病人严格的KD饮食及适应。然而，对这种代谢的适应对病人来说是个挑战，严格的持续的KD饮食有可能使病人不能接受，帮助病人耐受酮体导致的酮症所引起的持续性的低血糖将有助于肿瘤的代谢治疗。因此代谢疗法作为一种用途较广的肿瘤治疗策略，还需要基于不同个体的个性化处理。另外，个性化的分子代谢疗法，可能更有助于在对机体无害的情况下杀灭肿瘤细胞。代谢治疗作为消灭肿瘤而对机体无害的治疗方法，或许应该成为肿瘤治疗的一个方向。THANKS!
