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1、抗病毒药物在儿科临床中的合理应用重庆儿童医院感染消化科 朱朝敏概 述病毒性疾病是严重危害儿童健康的重要的一类 疾病；病毒特性：结构简单；酶系统不完善；严格寄 生性；抗病毒药物发展：1961发现核苷类药；1962生 产抗病毒外用药；目前抗病毒的核苷类药用于 临床的有10多种；抗病毒药物共性：早期应用效果较好；长期应 用毒性大;滥用容易产生耐药性；停药后容易 产生反跳；用于治疗的病毒性疾病：病毒性脑炎如乙型脑炎、单纯疱疹脑炎 等；流感、流行性出血热；乙型肝炎、丙型肝炎、CMV感染、严重的 EB病毒感染；爱滋病；病毒的复制周期吸附： 病毒蛋白与靶细胞受体蛋白结合；穿入和融合： 形成融合体，被细胞饮入
2、；脱衣壳： 融合体被溶解，核酸裸露；转录： 信使RNA形成；早期翻译： 翻译病毒的非结构蛋白；核酸复制： 复制病毒的子代核酸；晚期翻译： 翻译病毒的结构蛋白；装配： 形成病毒的中间体；芽生： 病毒蛋白的糖化，自细胞膜芽生；成熟释放： 病毒游离；抗病毒药物作用机制核苷类似物一 核苷类似物作用机制链终止作用；抑制病毒的DNA和RNA合成酶；抑制病毒逆转录酶作用；核苷类似物的副作用对骨髓细胞的抑制神经系统病变诱发肝肾功能异常及胰腺炎病毒编码胸腺嘧啶核苷激酶基因突变编码病毒聚合酶或逆转录酶基因突变病毒对核苷类似物的耐药性 干扰素干扰素特性分泌性的糖蛋白，多种生物功能的细胞因子；具有广谱的生物活性（病毒
3、、细菌、肿瘤）；有种族特异性；干扰素一 干扰素的种类 1、天然干扰素白细胞干扰素成纤维细胞干扰素免疫干扰素 2、基因工程干扰素干扰素抗病毒作用机制研究进展干扰素受体（IFNAR）干扰素的信号传导途径JAK-STAT途径IRF途径干扰素产生的抗病毒蛋白干扰素发挥抗病毒作用的抑制因素干扰素在体内诱生过程细胞内干扰素基因 病毒、核酸、抗原干扰素 mRNA翻译干扰素蛋白分泌到细胞膜外抗病毒蛋白基因去抑制干扰素作用机制抑制病毒蛋白的合成、转录和释放。增强巨噬细胞吞噬功能和NK细胞活性。、干扰素副作用发热 诱发自身免疫反应流感样征候群 耳毒性胃肠道症状 皮疹脱发 间质性肺炎神经系统症状 肝功能损害血象改变
4、影响干扰素疗效的因素治疗方案：干扰素剂量疗程宿主因素：宿主免疫状态干扰素抗体病毒基因变异：基因治疗在抗病毒性疾病中的进展抗病毒物质的转基因治疗 1、干扰素的抗病毒转基因治疗 2、免疫因子的抗病毒转基因治疗抗病毒的反义核酸治疗 1、反义寡核酸 2、反义RNA 3、核酶抗病毒治疗的策略基因修饰；基因失活；核酶基因治疗研究进展概述核酶与艾滋病核酶与肿瘤核酶与病毒性肝炎常用抗病毒药物在儿科中的 临床应用阿糖腺苷 (adenosine arabinoside,Ara-A)抗病毒特性1、广谱抗DNA病毒 2、抑制HSV、VZV、EBV 3、能在细胞内磷酸化生成Ara-AMP、Ara- ADP、Ara-AT
5、P临床应用 1、HSV脑炎：15mg/kg/日 10天 2、VZV感染：年长儿10mg/kg/日，婴儿 5mg/kg/日5天 3、HBV感染：5-15mg/kg/日7-28天副作用 1、严重的肌痛综合征 2、运动失调 3、消化道症状 4、WBC 、PT 5、全身反应阿昔洛韦 (acyclovir,ACV)抗病毒特性 1、对HSV、VZV、EBV有特效，对CMV效果较 差，但高浓度也有效 2、比Ara-A抗病毒效应强160倍 3、能在细胞内转变为三磷酸鸟苷 4、分布全身，在CSF中含量最低临床应用 1、器官移植、免疫低下而并发HSV、CMV感染：5 -10mg/kg/日、8小时一次5-10天 2
6、、HSV脑膜炎：30mg/kg/日10天 3、HSV复发性疱疹：200mg/次，5次/日5天 或400mg/天4-6月 4、HBV感染：10-15mg/kg/日7天，可多次重复 5、水痘：15mg/kg/日5-7天副作用 1、全身不适 2、皮疹 3、静脉炎 4、肝功及肾功损害更昔洛韦 （ganciclovir,GCV)抗病毒特性1、对CMV的抑制作用最好 2、能抑制CMVDNA和核酸合成 3、能选择性作用受感染细胞12例先天性CMV感染更昔洛韦治疗 后的临床观察分组 1组（6） 2组（6） 临床表现 治疗前 后 治疗前 后小头畸形 3 3 4 3 视网膜炎 3 3 2 0 肌张力降低 2 1
7、3 0癫痫 1 1 2 0 肝肿大 2 1 4 1 脾肿大 2 2 1 112例CMV先天感染治疗前后病毒学及其 他实验室检查分组 1组（6） 2组（6）项目 治疗前 后 治疗前 后 CMV培养 6 3 6 0 CMVDNA阳性 6 4 6 0 ALT升高 3 2 3 0 高胆红素 2 1 1 0 PT下降 1 1 1 0 HB下降 3 2 2 0临床研究2： 研究对象：年龄小于1岁，临床证实有CNV感染 ，伴有中枢神经系统损害42例 目的：对其安全性、耐受性及有效剂量进 行观察 方法：第1组 4 mg/kg/次，2次/日6周第2组 6 mg/kg/次，2次/日6周结果随访6个月听力：3/14
8、（21.4%）视网膜炎：8/14 （57.1%）肝脾肿大：3/30 （10%）神经系统其他损害：8/33 （24.2%）完全恢复：24% 死亡：4/42 （9.5%）研究3：47例CMV住院患儿；治疗组27；对照组20例 ；治疗时间14-60天。疗效判断实验室指标包括肝功能、血CMV- IgM和尿CMV-DNA；临床指标包括黄疸消退、肝 脏、脾脏缩小情况。结果显示： 治疗组血CMV-IgM和尿CMV-DNA 总阴转率81.5%与对照组35%有显著差异 ；治疗组ALT恢复时间比对照组提前9.54天摘自中国当代儿科杂志VOL2。2NO。JUN。2000推荐剂量与用法： 诱导治疗：5 mg/kg/次
9、，2次/日，静脉， 14天 维持治疗：5 mg/kg/次，1次/日，2-月或10 mg/kg/次，隔日1次，静脉，2月 预防用药：5 mg/kg/次，2次/日，静脉，7-14天副作用 粒细胞减少（4.7%-20.3%） 血小板减少（0-16.6%） 肝损害（0-4.1%） 中枢神经系统毒性 发热、皮疹（0-0.2%） 消化道症状（0-9.5%） 输液部位反应拉米呋定 （贺谱丁,lamivudine）抗病毒特性： 抑制HBV-DNA-P 降低HBV-DNA在血中的水平 改善肝脏功能，有利ALT恢复正常 改善肝组织病理改变，减轻肝纤维化副作用较少影响疗效因素 1、治疗前HBVDNA的水平 2、YM
10、DD变异国外研究证明：能明显抑制HBV复制；清除或降低HBVDNA浓度；改善肝组织病理；对干扰素或胸腺肽治疗无效的仍然有效 ；可用于HBV感染的器官移植；治疗2周HBVDNA水平下降90%；治疗12周HBVDNA下降达95-100%；治疗52周HBVDNA下降70%-80%；ALT复常 率为72%，安慰组为24%；肝组织炎症活 动减轻，肝纤维化改善为67%；HBeAg阴转与对照无明显差异国内研究：对象：全国协作组对429例乙型肝炎病人 观察，治疗组322例；对照组107例；方法：100毫克/日，12周结果：92.2%病人血清HBVDNA转阴，对照 14.4%；ALT复常为60.3%，对照为27
11、%； HBeAg阴转与对照无明显差异2000年拉米呋定临床指导意见病人选择对象 1、适合治疗对象：慢性乙型肝炎，年龄16 岁以上，并且符合下列条件： （1）HBeAg阳性、HBVDNA阳性 （2）HBeAg阴性、抗-HBe阳性、 HBVDNA阳性，考虑有C区病变者研究观察对象慢性乙型肝炎，年龄在12-16岁的患者， 具有病毒复制指标阳性及血清转氨酶升 高。代偿期肝硬化伴有活动性病毒复制的患 者。无症状HBV携带者，伴有活动性病毒复制 或肝癌家族史，偶尔有肝功能不正常者 。不适应治疗对象遗传性肝病自身免疫性疾病骨髓抑制有明显心、脑、神经、精神病和糖尿病有妊娠妇女疗效判断显效：HBVDNA转阴，A
12、LT正常，HBeAg/抗 -HBe血清转换有效：HBVDNA转阴，ALT正常，HBeAg/抗 -HBe血清未转换无效：未达到上述指标疗程根据病情恢复情况而定。达到显效病人，继续 用药3-6月，经复查仍然为显效，可停药观察 。有C区变异者，不能以HBeAg血清转换作为疗效 考核的指标，疗程要适当的延长。可考虑血清 HBVDNA转阴，ALT正常后3-6个月后停药观察。停药标准治疗一年无效者治疗期间发生严重不良反应者治疗期间合并妊娠者出现病毒变异和耐药性。伴有明显恶化者病人依从性差，不能坚持服药者将来研究扩大适应症失代偿HBV所致肝硬化或肝移植前准备慢性乙型肝炎或HBV携带者有肝外表现儿童期（3-1
13、2岁）慢性乙型肝炎患者，探索安 全，有效剂量和疗程重症肝炎HBV母婴传播研究联合疗法以提高疗效和远期转归，减少病毒变异的发生 率，以及探索病毒变异和耐药性的治疗。干扰素临床应用HBV治疗：3MIU/m2,3次/周，4-6月HCV治疗：急性1MIU，3次/周，6月 慢性3MIU， 3次/周，12-18月疗效：疗程、剂量干扰素抗HBV和HCV的疗效预测慢性乙肝 慢性丙肝 无HIV感染或免疫缺陷 无HIV感染或免疫缺陷血清病毒DNA滴度低 血清病毒DNA滴度低ALT水平较高 ALT水平较高肝组织呈活动性炎症病变 肝组织呈活动性炎症病变女性患者 女性患者HBV变异株小于20% 病毒准种数量较少体重轻、非肥胖者 体重轻、非肥胖者联合用药1、血清HBVDNA（+）；HBsAg（+）；HBeAg（+） ；ALT/AST升高者。IFH 5Mu，qd，连续3-5天 ，改为qod，4-6月2、HBVDNA滴度很高，先用拉米呋定100mg，qd， 3-4月，然后加用IFH，3-4月3、转氨酶正常的HBV感染，不宜使用IFH，只需 长期观察或试用拉米呋定4、HBsAg、抗-HBe、HBVDNA（+），ALT/AST升高 者，大剂量使用IFH或加拉米呋定5、“小三阳”，伴HBVDNA（+）的肝硬化的病人
