肿瘤生物治疗新进展

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1、肿瘤生物治疗新进展肿瘤治疗方式手术 化疗 放疗 生物治疗肿瘤生物治疗 是应用现代生物技术及其产品进行肿瘤 防治的新方法。 它通过调动宿主的天然防卫机制来抗击 肿瘤。 它给以天然（或基因工程）产生的针对 性靶向性很强的物质来取得抗肿瘤效应 。肿瘤生物治疗的分类 体细胞疗法 细胞因子疗法 树突状细胞与肿瘤疫苗 肿瘤分子靶向治疗 放射免疫靶向治疗 肿瘤基因治疗 生物反应调节剂的应用 生物化学（一）体细胞治疗 定义：通过分离获取的患者自身免疫细胞，在 细胞因子的诱导下，大量扩增出具有高度抗肿 瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，产生 抗肿瘤的效应。 免疫细胞 ： LAK细胞 、TIC细胞、CIK细胞、

2、 DC细胞、CD3Ak细胞、AKM细胞等 。 治疗：恶性黑色素瘤、肾癌、NHL、癌 性胸水等，毒副反应轻。（二）细胞因子疗法 定义：是一类由活化的免疫细胞（单核/ 巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等） 或间质细胞（血管内皮细胞、表皮细胞 、纤维母细胞等）所合成、分泌，具有 调节细胞生长、分化成熟、调节免疫应 答、参与炎症反应、促进创伤愈合和肿 瘤消长等功能的小分子多肽类活性分子 。（二）细胞因子疗法 临床应用： 干扰素：IFN - 、IFN - 、IFN -。 白介素：IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等。 造血刺激因子：EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11 、IL-3

3、等。 肿瘤坏死因子：TNF-a。 修复因子：GM1、EGF、BFGF等。 用于 白血病、淋巴瘤、实体瘤、病毒感染、造血抑制 、放射损伤等治疗。 体细胞疗法与细胞因子疗法 体细胞疗法与细胞因子疗法常有互 补性，更多的采取联合应用的方式 。如：CIK / IL-2联用、TIL / IL-2 联用、LAK / IL-2联用、 AKM / IFN - 联用、 DC / IL-2 / IFN- 联用 、IL-2 /IFN- /TNF- 。目前这些 治疗方法已广泛的应用于临床工作 中，并已取得较好的疗效。（三）树突状细胞与肿瘤疫苗 定义：树突状细胞（dendritic cells, DCs)是一类 在显微

4、镜下看到的像树根形状的的细胞，它广 泛分布于除脑以外的全身各脏器，是目前发现 的功能最强的抗原提呈细胞，能够吞噬、处理 肿瘤抗原，并把抗原信号传递给T淋巴细胞， 有效激发T细胞应答。 目前认为体内能够杀伤肿瘤细胞的主要为些T 淋巴细胞，但T淋巴细胞本身并不能特异性地 识别细胞，它需要从所谓抗原递呈细胞那里获 得抗原信号，才具备特异性的肿瘤杀伤作用。（三）树突状细胞与肿瘤疫苗 DC疫苗的制备：肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺 激DC，肿瘤组织蛋白提取物刺激DC，抗原及 细胞因子基因转染DC等。其中抗原基因转染 DC及细胞因子基因转染DC，可以使抗原分子 及细胞因子在DC内长期稳定表达，因而具有 更好的刺

5、激效果。 DC疫苗制备的过程：常用的是在体外培养造 血干细胞，诱导其分化为树突状细胞，在此过 程中用自身肿瘤组织（由活检或手术获得）作 为抗原刺激树突状细胞，培养出高效率的抗肿 瘤DC疫苗，再回输到病人体内诱导T细胞产生 特异性杀伤肿瘤作用。（三）树突状细胞与肿瘤疫苗 广州南方医院肿瘤中心采用腺相关病毒为载体 ，将人乳头状病毒E6和E7及GM-CSF等基因转 染DC治疗宫颈癌，将BA/46基因或突变型Her- 2/Neu基因及转染DC用于乳腺癌的治疗。 由于我们对肿瘤特异性抗原了解较少，绝大多 数人类肿瘤特异性抗原未明，而已知的抗原尚 不能诱导最佳抗瘤反应，故目前DC疫苗临床 治疗用于非何杰金

6、氏淋巴瘤、黑色素瘤、前列 腺癌、多发性骨髓瘤、宫颈癌患者。（四）肿瘤分子靶向治疗 定义：针对肿瘤细胞受体、关键基因和调控分 子为靶点的治疗称为肿瘤分子靶向治疗。 分类：单克隆抗体分子类靶向药物、小分子化 合物类靶向药物、血管生成抑制剂。 单克隆抗体分子类靶向药物：针对分子靶点。 小分子化合物类靶向药物：对信号转导进行抑 制。 血管生成抑制剂：针对肿瘤血管的生成。 Avastin可治疗结肠癌可能成为第一个被美国 FDA批准上市的血管生成抑制剂。（四）肿瘤分子靶向治疗 （单抗类药物）（四）肿瘤分子靶向治疗 （小分子化合物类药物）（四）肿瘤分子靶向治疗 实施过程：（1）通过免疫组化（IHC）和荧光原

7、位杂交（ FISH）等技术正确地寻找分子靶标；（2）根据靶标结果筛选合适的靶向药物；（3）采用单纯的生物治疗、生物化疗、生物放 疗等方式进行治疗；（4）治疗过程中注意减量维持；（5）治疗后通过PET/CT、CT、MRI、肿瘤标 记物等检测评价疗效。（五）放射免疫靶向治疗 定义：以单克隆抗体为载体，以放射性 核素为弹头，通过抗体特异性结合抗原 表达阳性的肿瘤细胞，将产生的或 射线的放射性核素靶向到肿瘤细胞，并 与肿瘤细胞特异性结合，实施对肿瘤的 近距离内照射治疗。（五）放射免疫靶向治疗 载体：临床使用最多、最成功的载体是 抗CD20抗体。 抗CD20抗体种类：人/鼠嵌合抗体 Rituximab

8、（美罗华）；单纯鼠源抗体-抗 B1抗体（Bexxar）。 常用的放射性核素：131 I、 90Y、 111In。 （五）放射免疫靶向治疗 FAD批准在美国上市的放免治疗药物：Zevalin (90Y标记的鼠源性抗CD20抗体）； Bexxar (131 I标记的tositumomab). 临床应用：治疗CD20阳性的NHL，以低度恶性弥漫B和大 B细胞NHL为主，与CHOP等化疗联合常可 1+12。与CHOP或美罗华联用ORR为 60- 90%；在CHOP或美罗华治疗失败的NHL，单 用Zevalin 或 Bexxar后 ORR达40-50%。广州南方医院用131 I标记美罗华治疗复发的B细

9、胞淋巴瘤和晚期食管癌，取得了较好疗效。（五）放射免疫靶向治疗 优点：线穿透能力强，可到达深部肿 瘤；疗效可靠，毒副作用小；治疗结果 受机体免疫功能影响小；所治疗的恶性 淋巴瘤具有良好的放射敏感性。 缺点：血液学毒性（ 90Y剂量超过50mCi可 出现严重骨髓抑制）；心功能不全（7%）；甲 状腺功能低下（60%）；严重感染（10%）； 继发肿瘤（7%）。（六）肿瘤基因治疗(gene therapy) 定义：利用基因工程技术将外源目的基因导入 人体靶细胞或组织以取代有缺陷的基因，通过 其正常表达，以达到防治肿瘤的目的。 基本策略：基因代替 ( gene replacement)基因修饰 ( gen

10、e modification)基因添加 (gene addition)基因补充 (gene supplement)基因封闭 (gene block)（六）肿瘤基因治疗 (gene therapy) 分类：根据功能基因导入方式不同分类为体内 基因治疗、体外基因治疗。 载体：病毒。 临床应用：基因转导的P53（如AV- P53）基因转导的DC（如AAV-BA46-DC）基因转导的TIL（IL-2、TNF- ）用于各期临床研究，疗效有待进一步评价。（七）生物反应调节剂的应用 定义：生物反应调节剂（biological response modifiers, BRM)是一类具有广泛 生物学活性和抗肿瘤

11、活性的生物制剂， 既包括一大类天然产生的生物物质，又 包括能改变体内宿主和肿瘤平衡状态的 方法和手段。生物反应调节剂在临床中已得到了广泛 的应用。（七）生物反应调节剂的应用 作用机制： （1） 通过干扰细胞生长、转化或转移的直接抗 癌作用；（2） 通过激活免疫的效应细胞及其所分泌的因 子来达到对肿瘤杀伤或抑制的目的。 分类：细胞因子生物反应调节剂、化学因子生 物反应调节剂、细菌类调生物反应节剂、微生 态型生物反应调节剂、真菌生物反应多糖类生 物反应调节剂、肿瘤增殖病毒等。（八）生物化疗 定义：是生物治疗和化学治疗联合应用 于肿瘤治疗的全新综合治疗模式，是根 据肿瘤的病理类型、临床分期、发生部

12、位和发展趋势，结合病人的全身情况和 分子生物学行为，有计划地联合应用化 学药物和生物制剂进行治疗，以取得最 好的治疗效果，达到最大限度地改善病 人生存的目的。（八）生物化疗 用药原则：强强联合。 临床应用：NSCLC Iressa+GEMB细胞NHL(CD20阳性) Rituximab+CHOP乳腺癌(Her-2阳性）Herceptin+TAX/NVB结肠癌 IMC-C225+伊利替康（八）生物化疗 广州南方医院Herceptin+Taxol方案治疗22例晚期乳腺癌 ，Her-2（+）6例， CR+PR 50%Her-2（+）16例， CR+PR 75%与对照Taxol+ADM 相比 P 0.

13、05。（八）生物治疗存在的问题与展望 生物治疗本身的主要问题：没有合适的靶标、 没有足够经济、没有长期方案、没有正确的观 点。 生物治疗近期需要解决的问题 ：如何发现更多 有意义的靶标，建立规范的治疗方案，降低治 疗费用真正有效的服务于患者。 生物治疗的模式：综合治疗。如生物化疗（ Herceptin+Taxol/GEM/NVB)、分子靶向治疗联 合免疫治疗(Iressa+CIK/IL-2)、生物治疗联合内 分泌治疗（ Herceptin+TAM）、生物治疗联合 中医治疗（ Iressa+中医辨证）、生物放疗（ IMC-225+放疗）。（八）生物治疗存在的问题与展望 治疗剂量: 剂量的高低取决于生物学剂量 和个体差异； 治疗疗程：“细水流长”式长期给药较“一 时冲动”式短期大剂量冲击用法更可靠。 生物治疗的评价：评价时间：治疗2-3个月后为佳；评价标准：CR+PR+SD=总有效率谢谢！