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1、 第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞 药物的分析 The Analysis of dihydropyridines drugs学习要求： 1.掌握：二氢吡啶类（DHP)药物的基本结构、典 型药物结构特征、鉴别方法、理化性质与分析方 法间关系；铈量法测定DHP类药物的原理 2.熟悉： DHP类药物有关杂质的检查方法 3.DHP类药物体内分析样品的处理方法 二氢吡啶类（ dihydropyridines，DHP）药物 是钙拮抗剂（Calcium antagonists）,又称钙 通道阻滞剂（Calcium channel blockers）， 临床上钙拮抗剂主要用于治疗高血压，心绞痛 ，心律失常，充血性
2、心肌病及缺血性心脏病等 。是一类应用广泛的心血管药物 。Ch.P2010 年收载17种本类药物。 钙拮抗剂（Calcium Antagonists ），也叫钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers），主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。第一节 二氢吡啶类的结构与性质一、常见药物的结构与物理性质 含有苯环-1，4-二氢吡啶环和NH基 3，5位酯基为必要基团，酯基中烷氧基不同活性不同，当一侧烷氧基体积增大时，则活性增大； 4位为苯环取代，苯环邻位和间位有吸电子基团时活性增 强(-N
3、O2,Cl等）； 2，6位多为低级烷基，至少一侧为低级烷基时有利于增 加活性 R1,R2,R3,R4,R5的不同，形成不同的药物。*硝苯地平（Nifedipin） *尼群地平（ （Nitrendipin） ）2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢- 2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4- 二氢-3,5吡啶二甲酸甲乙酯。 3,5-吡啶二甲酸二甲酯(心痛定，拜新同）*尼莫地平（ （Nimodipine） ） *尼索地平（ （Nisodipine） (+/-)-4-(3-硝基苯基)-2,6-二甲基 -1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸甲氧基乙 基酯异丙酯;*非洛地平（与尼群地平相似
4、）苯磺酸氨氯地平（络活喜，安内真）Amlodipine Besylate 2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲 基-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯苯磺酸盐 盐酸尼卡地平 尼伐地平（Nilvaldipine ） （ Nicardipine Hydrochloride ） 2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢 吡啶-3-(N-苄基-N-甲基氨基)-乙酯 -5-甲酯盐酸盐 2-氰基一1,4一二氢一6一甲基-4-(3一硝基苯基 )一3,5-二羧酸3一甲酯6-异丙酯尼伐地平与尼索地平结构相似二、主要理化性质 1.二氢吡啶环的还原性：可用氧化还原反应鉴别 或含量的测定
5、（铈量法）； 2.硝基的氧化性：苯环上的-NO2具有氧化性，可 与还原剂（如锌粉）还原为芳伯氨基，重氮化- 偶合反应 3.二氢吡啶环氨基质子解离性质： DHP与碱作用 可发生解离，与苯环形成共轭而发生颜色变化。橙红色OH-H+ 4.光的不稳定性： DHP药物遇光发生光化学歧化 作用，杂质来源。 5.旋光性：C4*手性碳 6.生物碱的特性 7.UV吸收光谱特性表：二氢吡啶类药物的紫外吸收特征药物 溶剂 浓度（ g/ml） max/min 硝苯地平 无水乙醇 15 237，320355宽吸收尼莫地平 乙醇 10 237尼群地平 无水乙醇 20 236，353/303尼索地平 无水乙醇 10 237
6、非洛地平 乙醇 20 238，261第二节 鉴别试验 一、化学鉴别法 （一）与亚铁盐反应DHP药物Fe(OH)2 Fe(OH)3 红棕色【尼群地平的鉴别n乙醇2mln溶解1.5mol/L H2SO4 1滴0.5mol/L KOH 1ml振摇本品约20mg5%(NH4)2Fe(SO4)22ml灰绿色沉淀变为红 棕色 （二）与氢氧化钠试液反应DPH药物 + NaOH DHP药物橙红色硝苯地平、尼群地平、尼索地平【硝苯地平鉴别】(ChP2010)：取本品约25mg，加丙酮1ml ，加20氢氧化 钠试液35 滴，溶液显橙红色。 （三）沉淀反应 DHP类药物具有生物碱特性，酸性水溶液 中，常可与重金属盐
7、类（碘化铋钾、碘化 汞钾、碘-碘化钾、二氯化汞等）和大分 子的酸类（磷钼酸、硅钨酸等）沉淀剂反 应生成难溶盐或不溶性盐、复盐或配位化 合物沉淀，而作鉴别。 例如：尼莫地平+氯化汞醇试液白色尼群地平+碘化铋钾试液橙红色复盐 【尼莫地平注射液鉴别】 (ChP2010) 取本品适量约20mg，置分液漏斗中，加乙醚 30ml振摇提取，静置，分取乙醚层，置水浴上 蒸干，放冷，残渣加乙醇2ml，搅拌使溶解， 移至试管中，加1氯化汞溶液3ml，即发生白 色沉淀。 【尼群地平软胶囊鉴别】 取本品的内容物4g，加乙醇稀释至10ml，加碘 化铋钾试液1ml，即发生橙红色浑浊。(四）重氮化-偶合反应原理:硝基地平经
8、还原后，生成有芳伯胺结构的物质， 在弱酸条件下亚硝酸盐重氮化后，再与盐酸萘乙 二胺偶合形成紫红色染料。 【硝基地平】（BP）取供试品约25mg，加10 ml盐酸-水-乙醇（1.5：3.5 :5)，温热，加锌粒0.5g，5min后滤过，0.1mo1/L亚硝酸钠溶液5ml，加氨基磺酸胺，滴加碱性盐酸萘乙二胺试液2ml，生成红色。 二、分光光度法 （一）UV法：本类药物有UV吸收。 【尼群地平软胶囊鉴别】(ChP2010) 取本品的内容物1g，置100 ml量瓶中，加无水乙 醇稀释至刻度，摇匀，取10ml，置100ml量瓶中， 加无水乙醇稀释至刻度，照分光光度法(二部附录 )在353nm与303nm
9、的波长处测定吸收度，比值应为 2.12.3。（二）红外光谱法【尼群地平软胶囊鉴别】(ChP2010) 本品约100mg 丙酮10ml 暗处挥干溶解、过滤滤液残渣 减压干燥依法测定IR谱【尼群地平红外鉴别】(ChP2010)三、色谱法 （一）HPLC法 【尼莫地平片鉴别】(ChP2010) 依法测定。供试品的主峰和对照品主峰的tR一致 （二）TLC法 【硝苯地平、尼莫地平片、注射液等鉴别】(BP) 【硝苯地平鉴别】(USP33) 依法测定供试品的Rf值一致。第三节 有关物质的检查2,6-二甲基-4-(2-硝基苯 基)-1,4-二氢-3,5-吡啶 二甲酸二甲酯n2,6-二甲基-4-(2-硝基 苯基
10、)-3,5-吡啶二甲酸二 甲酯n2,6-二甲基-4-(2-亚 硝基苯基)-3,5-吡啶二 甲酸二甲酯 硝苯地平降解氧化产物： 杂质I: 2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡 啶二甲酸二甲酯 杂质II: 2,6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)-3,5 -吡啶二甲酸二甲酯采用HPLC进行有关物质检查【杂质检查方法】 供试液I：1mg/ml 供试液II: 0.2mg/ml 对照品I: 杂质I:10g/ml+杂质II:20g/ml对照品II: 硝基地平：2g/ml+杂质I:1 g/ml+杂质 II:1g/mlHPLC法测定 流动相：甲醇-水(60:40) ； 检测波长:为235nm 硝苯地
11、平的有关物质检查方法为： .精密量取供试品溶液（ I ）与对照品溶液（ I I ） 各20l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分 峰保留时间的2倍。供试品溶液（ I ）色谱图中如有与 对照品溶液（ I I ）色谱图中杂质A与B相应的峰，其 峰面积不得大于对照品溶液（ I I ）色谱图中杂质A和 B的面积(0.1% )；如有其他杂质峰，单个杂质峰面积 不得大于对照品溶液（ I I ）中硝苯地平的峰面积 (0.2%);杂质峰面积总和不得大于对照品溶液（ I I ）中 硝苯地平的峰面积2.5倍（0.5%）。 同理得：杂质II:0.1%第四节 含量测定一、铈量法硫酸铈作滴定剂具有高的氧化电位，且为
12、一价 还原；不存在对环取代基的副反应，专属性高 。 本法既可用于原料，亦可用于片剂的测定 Ce4+e Ce3+Red硝苯地平的含量测定 铈量法:ChP（2010）原料药橙红色 无色 【硝苯地平含量测定】（2010） 取本品约0.4g，精密称定，加无水乙醇50ml，微 热使溶解，加高氯酸溶液（取70高氯酸8.5ml ， 加水至100ml ）50ml、邻二氮菲亚铁指示液3 滴， 立即用硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定，至近终点时 ，在水浴中加热至50左右，继续缓缓滴定至橙红 色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml 硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于17.32mg 的 C17H18N
13、2O6。 本法： ChP(2010):硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、非 洛地平等 BP(2010)：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平等 USP（33）：尼莫地平二、紫外可见分光光度法 【尼群地平测定】 对照品溶液的制备：加无水乙醇制成含 20g/ml的溶液。 供试品溶液的制备：取内容物适量，用无水乙醇 稀释成约20g/ml的溶液。取对照品的溶液与供 试品溶液，在353nm波长处分别测定吸收度，计算 ，即得。三、HPLC法原料和制剂： 【尼莫地平分散片】-HPLC外标法 色谱条件：C18柱 流动相：甲醇-乙腈-水（35：38：27） 检测波长：235nm 对照品： 20g/ml 规格：20mg/片供试品配制和测定(标示量：20mg/片） 20片，精密称定3.9672g 研细称取本品102.2mg 本品，流动相溶解于 50ml量瓶超声10min稀释定容至50ml离心，取上清液 5ml,定容50ml进样 20 l同法测得对照品的As：436219测得供试品的的Ax： 428654
