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1、从发病机制谈PD神经保护策略内 容PD的病因和发病机制3Hindle JV. Age and Ageing 2010;39:156-161帕金森病的病理改变中脑黑质致密部、蓝斑神经元色素脱失、黑质色素变淡；黑质神经元减少50%时产生临床表现；嗜伊红包涵体路易小体 (主要成分为-突触核蛋白、泛素、蛋白酶体成分、热休克蛋白等)；常分布于黑质和蓝斑区，此外还可见于基底节、皮质、脑干、脊髓甚至交感神经节、心神经丛等处胶质细胞增生前运动障碍期： stage Istage I：(IX,X(IX,X运动神经背核运动神经背核) ) 嗅觉；嗅觉；stage IIstage II：( (延髓延髓) ) 睡眠，头痛
2、，运动减少，情感；睡眠，头痛，运动减少，情感；stage IIIstage III：( (桥脑被盖桥脑被盖) ) 体温调节，认知，抑郁，背疼；体温调节，认知，抑郁，背疼； 运动障碍期： ( (致密部致密部) ) stage IV stage IV：四主症；四主症； 运动精神障碍期： stage Vstage V：( (新皮层新皮层) ) 运动波动，频发疲劳；运动波动，频发疲劳；stage VIstage VI：( (新皮层新皮层) ) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状错乱，视幻觉，痴呆，精神症状Braak病理分期及与临床症状关系NEUROLOGY 2007;68:948952内 容引发的思考-更有
3、效的PD治疗药物兼 顾兼顾症状及神经保护治疗， 更有效延缓PD进展时间功能阻止/减缓进展修复/再生缓解症状疾病进展权威指南：PD治疗推荐神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 Chin J Neurol 2009(42): 352-355什么是神经保护？可以延缓、预防、阻断神经元丢失或功能障 碍，达到改善病人功能和生活质量的药物 可以明确地干预神经变性疾病的发生机制或 病理过程 阻断神经元死亡，从而延缓、修饰或阻止疾 病的进展谁适合神经保护性治疗？高危人群 （或临床前病人） 可疑患者 早期尚未治疗的患者 接受抗PD药物治疗的患者内 容u抗胆碱能药uDR激动剂u金刚烷胺uMAO-B抑制剂u复方左旋多
4、巴uCOMT抑制剂多巴胺代谢及药物治疗左旋 多巴左旋多巴DDC多巴胺SVMAO-A金刚烷胺DATDR多巴胺COMTMAO-BMAO-B抑制剂部分COMT抑制剂DR激动剂高香草酸 （HAT）D2D1COMTDDC多巴胺3-0-MDCOMT抑制剂复方左旋多巴血脑屏障Moussa BH Youdium and Peter FR.Neurology 2004; 63(s2):S32-3514Olanow CW, et al. Ann Neurol 2008;64(suppl):S101-110包括：MAO-B抑制剂、辅酶Q10、受体激动剂和左旋多巴。临床具有保护性疗效的药物司来吉兰的多重神经保护机制O
5、lanow CW, et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136. Takahata K, et. J Neural Transm,2006;113(2):151-8 Ebadi M, et al. J Neurosci Res,2002;67(3):285-9 Mytilineou C, et al.J Neurochem,1997;68(1):33-9Braga CA, et al.J Mol Biol,2011;405(1):254-73 Magyar K, et al. Neurotoxicology,2004;25:233-42 Goverdh
6、an P, et al. Int J Alzheimers Dis,2012; 974013K Takahata et al J Neural Transm(2006)113: 151-158司来吉兰的抗氧化作用25周小鼠，用司来吉兰或生理盐水2 mg/kg皮下注射3周。观察司来吉兰对过氧化氢酶（ CAT）和SOD2活性的影响。纹状体氧化氢酶CAT和SOD2活性显著高于对照组，表明司来吉兰的 抗氧化作用显著*P0.05*P0.05Kalman M,et al. Neuro Toxicology 2004；25：233-242凋亡指数=凋亡细胞占对照组细胞数的百分比；D：司来吉兰低浓度司来吉兰具
7、有抗凋亡作用A2058人黑色素瘤细胞，去血清诱导凋亡，加入不同浓度的sel，观察sel对凋亡的影响Mol/L司来吉兰延迟-syn聚集成核阶段A30P(140M) 37孵育，搅拌（185rpm），予以如上四种处理，用硫磺素染色研究蛋 白聚集情况。司来吉兰延迟-syn聚集成核阶段Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.5%seeds（小纤维片段）无sel200 M sel+5%seeds （小纤维片段）200 M sel司来吉兰（200M)抑制syn的聚集，并且推迟成核阶段至第5天司来吉兰降低凝集蛋白毒性E14小鼠中脑神经细胞培养液中加10M凝集蛋白，不加（左侧
8、）或加（右侧）200 M司来吉兰绿-抗微管蛋白III抗体；红：突触素抗体；蓝：DAPI染色Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.司来吉兰显著增加神经突长度E14 Wister 小鼠中脑原代神经元，用不同浓度的司来吉兰和BDNF处理，观察对神经 突总长度和平均长度的影响Kontkanen O, et al. Brain Res. 1999;829(1-2):190-2. 司来吉兰显著增加神经突总长度和平均长度*P0.01,$P0.05 vs.对照；#P0.01vs.BDNF神经突总长度/ （对照组的百分比，%）神经突平均长度/ （对照组的百分比，%）司来吉兰
9、抑制毒性物质的神经毒性毒性物质神经元选择 性MPTP多巴胺能6-OHDA多巴胺能 -咔啉多巴胺能DSP-4肾上腺素能5,6-二羟色胺血清素能AF64A拟胆碱能司来吉兰预先给药：保护多巴胺能神经元免受MPTP，6-OHDA或-咔啉毒性；保护肾上腺素能神经元免受DSP-4毒性；保护血清素能神经元免受5,6-二羟色胺毒性；保护拟胆碱能神经元免受AF64A毒性。Ebadi M, et al. J Neurosci Res 2002 ;67(3):285-9. ABCGoverdhan P et al. Int J Alzheimers Dis. 2012;2012:974013. Epub 2012
10、Mar 22雄性Swiss小鼠，20-25g，分别予以：赋形剂（图A，对照组)东莨菪碱(1.4 mg/kg) i.p.（图B，疾病组）Sel (0.49mg/kg) p.o. +东莨菪碱(1.4 mg/kg) i.p.（图C，sel组）连续9天。司来吉兰减少神经细胞变性组织病理结果显示：疾病组变性细胞显著多于其他组， 司来吉兰组接近正常对照组联用，减少路易小体形成， 延缓黑质神经元死亡选取脑库中原发性晚期PD患者右侧中脑（上丘脑和红核水平）病理切片，分为左旋多巴组 和左旋多巴联合司来吉兰组，两组在年龄、病程、左旋多巴治疗时间及末次CURS评分无 显著差异；比较两组间黑质内侧区神经元数和单个神经
11、元中路易小体数的差异。司来吉兰联合左旋多巴可减少路易小体形成，延缓黑质神经元死亡。Rinne JO, et al. Neurology 1991;41(6):859-61.诊断后即用，延迟左旋多巴治疗咪多吡组需加用左旋多巴中位时间为12.7个月（对照组为8.6个月）Plhagen S,et al. Neurology. 1998 Aug;51(2):520-5随机、双盲、安慰剂对照研究入组157例新诊断帕金森患者，随机给予咪多吡10mg/d或安慰剂单药治疗，随后在治疗过 程中按临床需要加用左旋多巴，直至患者需要加入其他抗帕金森药物治疗。比较两组累积 不加药的比率。8.612.7诊断后即用 ，左
12、旋多巴剂用量显著减少随机、双盲、安慰剂平行对照研究 入选52例PD患者，随机给予咪多吡10mg/d，或安慰剂治疗，两组均在随后治疗过程 中按临床需要加用左旋多巴。Myllyl VV, et al. Acta Neurol Scand. 1997;95(4):211-81mg 咪多吡 =10mg 左旋多巴早加用咪多吡 ，H-Y分级进展更慢开放性、对照研究 入组691例左旋多巴治疗PD患者，治疗组在5年加用司来吉兰平均5.29mg/d，对照组 在10年后加用，比较早期加用司来吉兰和延迟用药组间疗效的差异。Mizuno Y et al. Clin Neuropharm.2010;33(1):1-4.
13、用药超3年，显著降低H17(3):194-7.多巴胺受体激动剂动物实验发现受体激动剂可能有神经保护作用: 通过PI3K/AKT通道，阻止细胞凋亡1 减轻氧化应激的毒性21.Iisa M, et al. Brain Res1999;838:51-59 2.Parkinson Study Group.JAMA 2000;284:19311938.29CALM-PD 研究多中心的随机、双盲、对照研究，分为Pramipexole, 0.5 mg tid（N=151)和 Carbidopa/L-Dopa, 25/100 mg tid组(N=150),从第11周开始至23.5个月，对出现功能 障碍或者功能
14、障碍不能控制的患者添加L-Dopa，比较两种治疗疗效和运动并发症发生 。Parkinson Study Group.JAMA 2000;18;284(15):1931-8.UPDRS评分和生活质量评分，L-Dopa明显优于Pramipexole生活质量评分UPDRS评分Pramipexole L-Dopa P0.00145 403530 25 20 15 10 5 0平均020406080100周Pramipexole L-Dopa210-1自基线的平均变化10265278102周P=0.00630Parkinson Study Group.JAMA 2000；18;284(15):1931-
15、8.CALM-PD 研究-运动并发症L-Dopa组发生运动并发症的患者比例均高于Pramipexole组发生首次运动并发症的患 者比例（%）发生“开-关”现象的患者比 例（%）发生异动症的患者比例（ %）HR:0.45 (0.30-0.66) P0.001HR: 0.57 (0.37-0.88) P=0.01HR: 0.33 (0.18-0.60) P0.00131 L-dopa治疗组临床症状改 善效果更好； 运动并发症受体激动剂比 L-dopa低； DAT结果减少比L-dopa小 。无空白对照组，很难确认是较大的差距是由于L-dopa的毒性作用还是Pramipexole的保护作用？Parki
16、nson Study Group. JAMA 2000；18;284(15):1931-8.CALM-PD 研究-CIT吸收减少改变的百分率（%）32Olanow CW et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136.L-dopa转化成多巴胺过程中产生 过氧化物和氧自由基L-dopa对多巴能神经元具有细胞毒性，尤其是高剂量的L-dopaELLDOPA STUDY-UPDRS随机双盲安慰剂对照研究，361位早期PD患者，分别予以复方左旋多巴，其中左旋多 巴的日剂量分别为150mg，300mg和600mg干预40w，之后2w的洗脱期。33Fahn S, et al. N Engl J Med 2004; 351:2498-2508 左旋多巴对UPDRS具有长期改
