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1、重组人血管内皮抑素与化疗联合 治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察*南京解放军第八一医院全军肿瘤中心刘秀峰 秦叔逵34,980 papers published on angiogenesis from 1967 Apr 25, 20081436 as of 20080500100015002000250030003500400045005000196719691971197319751977197919811983198519871989199119931995199719992001200320052007YearsNumber of papers4727 in 20073 in 197138
2、in 1980198 in 1990AngiostatinEndostatinAvastin Macugen2008临床资料存在的问题 无生存优势资料目 的前瞻性观察国产分子靶向抗肿瘤新 药恩度联合化疗药物治疗多种晚 期恶性肿瘤的有效性和安全性。 资料与方法 l 身体状况评分60分；l 具有CT或MRI可测量的客观病灶；l 血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常 ，预期生存期3个月；l 自愿接受恩度治疗。 入组标准全组病例均采用恩度+常规化疗药物联合治疗恩度：7.5mg/m2， d1-14同时，给予既往未使用的或与既往治疗无交叉耐药的化疗药物 联合GEM为主方案的34例联合HCPT为主方案的16例
3、联合紫杉类 为主方案的11例FOLFOX4方案的11例FOLFIRI方案的7例联合Alimta为主方案的4例NP方案3例联合其他细胞毒药物的5例每21天为一周期。治疗1周期后即评价毒性，2周期后评价疗效。对于稳 定及有效的病例继续应用该方案至4 6周期治疗方法对于近期客观疗效，按照RECIST标准评价，分为CR 、PR、SD和PD，CR+PR=RR，CR+PR+SD=DCR 。生活质量（QoL）参考Karnofsky体力状况评分（ KPS）变化，以治疗后KPS增加10分为QoL改善， 变化10分为QoL稳定，减少10分为QoL降低。对于药物毒性，按照NCI CTC 3.0版的分级标准评价 ，分
4、为0 4度。 评价标准评价标准 PFS定义为自患者接受恩度治疗之日至疾病 进展的时间； OS为患者接受恩度治疗之日至任何原因导 致的死亡或末次随访的时间。统计学分析所有数据均经SAS9.13软件处理。按照意向 性分析（ITT）统计PFS和OS，Log-Rank 分析比较各分层之间的差异，以P0.05表 示有统计学差异。 1自2006年3月至2008年6月，共治 疗91例，其中可评价病例73例 1 总共完成的治疗周期数为243个，平均2.7周期/例1 91例均可评价安全性 结果简介结果近期客观疗效73例可评价病例中，治疗2个周期后CR 1例，PR 13例，SD 28例 RR： 19.2%（14/
5、73）DCR：57.5% （42/73）其中有效病例分别为NSCLC 4例（包括1例CR），胚胎性横纹 肌肉瘤2例，SCLC、肾盂癌、卵巢癌、乳腺癌、胃小弯低分化 腺癌、血管内皮瘤、纵隔卵黄囊瘤和转移性腺癌各1例结果生存分析全组病例91例，随访截止日期为2008-6-29，共有77例获OS随访，73例获PFS随访2007年6月29日前的入组患者共51例，1年生存率 为35.2%2007年12月29日前的患者共65例，6个月生存率为 70.4%结果生存分析中位OS为343天（95CI：273-高值删失）结果生存分析中位PFS为154天（95CI：98-220）结果生存分析一、二线合并后与三线及以
6、上分层比较一线、二线、三线及三线以上治疗分层比较结果生存分析一线、二线、三线及三线以上治疗分层比较一、二线合并后与三线及以上分层比较结果生存分析按RR、SD和PD进行分层比较 结果生存分析按RR、SD和PD进行分层比较 按DCR和PD进行分层比较 结果生活质量评价结果安全性评价患者，男性，27岁。2006年9月因纵隔肿瘤行剖胸探查 术，术中见左侧胸腔、心包积液，肿瘤位于前纵隔，约 15cm10cm 8cm大小，边界不清。术后病理结合免 疫组化考虑：卵黄囊瘤伴坏死，癌组织累及胸腺。术后CT提示：前纵隔不规则软组织病灶，心包受累；左 上肺可疑结节影，左侧胸腔积液。2006年10月行PVB方案化疗一
7、周期，病情迅速进展。2006年11月行PEB方案化疗两周期，病情一度稳定。结果典型病例12007年1月15日开始应用恩度+GH方案化疗恩度 15mg d114吉西他滨 1000mg/m2 d1、8羟基喜树碱 8mg d15每21天重复结果典型病例1结果典型病例1治疗前治疗前2周期后2周期后B1周期后胸闷、气急、进食不畅及疼痛等症状逐渐 缓解B2周期后获得PRN4周期后AFP升高，CT提示病情进展，2007-04- 21调整为TF+恩度治疗2周期，治疗结束后症状缓 解明显，但维持时间短，肿瘤进展迅速，家属因 经济原因无法承受恩度治疗，2007-07-05因呼吸 衰竭死亡。结果典型病例1?患者，男
8、性，66岁。2005年4月9日发现左肺占位，4cm 5cm，伴同侧纵隔淋巴结转移，胸水涂片病理学检查提示小 细胞肺癌。?先后应用EP、NP方案化疗6周期，左肺病灶适形放疗。?2006年2月出现右侧小脑转移，行全脑放疗。?2006年4月CT提示左下肺复发。结果典型病例22006年11月13日应用恩度+HLF方案化疗恩度 15mg d114羟基喜树碱 6mg d15四氢叶酸钙 200mg d155-FU 750mg d15每21天重复结果典型病例2结果典型病例2结果典型病例3患者，男性，47岁。2005年9月29日在我院行远 端胃次全切除术（D2，毕II式），术后病理：胃 黏液腺癌，脉管内见癌栓，
9、癌组织侵犯至外膜脂 肪组织，小弯侧淋巴结10/10、大弯侧淋巴结4/5 、肝总动脉旁淋巴结1/1见癌转移，pT4aN2M0。术后应用TLF方案辅助化疗6周期。2007年10月出现上腹部、腰部不适，皮肤黏膜黄 染，CT示腹膜后淋巴结肿大，胆系、胰管扩张。结果典型病例32007年11月5日应用恩度+FOLFOX4方案化疗恩度 15mg d114Oxi 150mg d1、15CF 200mg d1、2，15、165-FU 2.0 civ 48h d1、15每28天重复结果典型病例3结果典型病例3 治疗2周期后近期疗效评价SD（接近PR） 皮肤黏膜黄染消失，一般情况明显改善。 肿瘤指标明显下降。 目前
10、已完成6周期的化疗，正在接受局部放 疗。结果典型病例42007-11-192007-12-272008-02-21结果典型病例5患者，女，15岁。2008年3月出现流浓涕及右侧鼻塞， 2008年4月自觉右眼发 胀，无明显视力下降及耳鸣、鼻出血、头痛等不适。 头颅MRI：右侧筛窦、上颌窦顶部及鼻腔内异常信号。2008-4-11行“经鼻内镜鼻窦手术”，术中见右侧中鼻道黏膜 水肿，有少量脓性分泌物，右侧上颌窦、筛窦及额隐窝黏膜 水肿明显，鼻中隔高位右偏。术后病理：小细胞恶性肿瘤， 结合免疫组化，考虑胚胎性横纹肌肉瘤。2008-4-22行TIP静脉化疗1次（紫杉醇90mg、异环磷酰胺 2.0、顺铂 4
11、0mg），症状无明显缓解。结果典型病例52008年4月29日应用恩度+AD方案化疗恩度 15mg d114EPI 4060mg d1 DTIC 200mg d15每21天重复结果典型病例52008-04-212008-05-202008-07-07结果典型病例5 1周期后右侧上颌窦、筛窦病灶疾病PR 鼻塞、右眼胀痛缓解 4周期后几乎完全缓解，目前在进行放疗本临床研究以PFS和OS为第一终点指标，并对 治疗的时限和客观疗效对生存的影响进行了分 层分析，以期为这种新型的抗血管形成抑制剂 的临床应用提供高级别的循证医学证据。 讨 论讨 论RR率为19.2%，DCR为57.5% 。一、二线联合方案的有
12、效率要高于三线及以上方案（由于样本量不足，尚未得出统计学差异） 早期应用有效率如何?讨 论本组患者均为期患者，具有多器官、多病灶 转移，病期晚，肿瘤负荷高；既往大多接受过多种标准方案化疗，存在多药 耐药现象；平均年龄大，体质较弱，对进一步强烈化疗难 以耐受，因此我们所采取的联合化疗药的剂量 强度偏低。 化疗药物的剂量如何选择?讨 论讨 论u 获得RR的患者病种分散，呼吸、消化、泌尿生殖系 统、肉瘤以及其他少见肿瘤均有涉及。u 值得一提的是，2例胚胎性横纹肌肉瘤和1例卵黄囊瘤 获得了PR，提示对于胚胎性肿瘤，可以考虑一线应用 抗血管生成治疗联合化疗，值得临床关注。u 另外，我们还发现发病率极低的
13、血管内皮细胞癌应用 抗血管生成治疗获得了PR，本组另1例患者目前正在 进行第1周期恩度与化疗的联合，目前症状明显改善 。 讨 论NSCLC以外的肿瘤是否有效?讨 论客观疗效对生存期的影响如何 ? 如果按RR、SD和PD进行分层比较，差异无显著性； 而以DCR组与PD组进行分层比较，差异有统计学意义 。 提示对于分子靶向药物，不能简单地套用细胞毒药物 的评价标准，SD患者的生存获益可能与RR患者同样具 有优势。 讨 论早期应用对生存期的影响如何 ? 如果按一线、二线、三线及三线以上治疗分层比较，各组 之间无统计学差异；进一步将一线和二线合并，然后与三线及以上组进行比较 ，结果出现了统计学差异。
14、讨 论PFS与OS结果不一致的解释l临床研究观察时间短l后续治疗的选择各异l不同类型肿瘤预后不一l有待扩大样本深入观察。 讨 论对生活质量的影响如何？在改善和稳定QoL方面，恩度的作用与其他分子靶向药物 基本一致，而且毒性反应轻提示对于经过多线化疗、体质较弱者以及老年患者值得试用 对于既往有心脏缺血性疾病史或高血压病未控制的患者应该 慎重使用和严密观察。 恩度与化疗药物联合使用可以改善和稳定多 种晚期恶性肿瘤患者的生活质量，与部分化 疗药物具有协同作用，其毒性低，安全性好 。关键要早用，联合用和持续用，值得临床上 进一步试用观察，积累更多的经验和寻求符合 循证医学原则的高级证据。 结 论THANKS
