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1、重型肝炎的治疗进展Advance in treatment of severe hepatitiswangkeqing目的与要求l了解重型肝炎的发病机理l熟悉重型肝炎的诊断、分型、分期l掌握重型肝炎的治疗进展病因 l五种肝炎病毒：占95%HAV：2.7%HBV：81.4%HCV：14.88%HDV:发生暴发型肝炎占30%-38%，我国不多见HEV：多见妊娠妇女，占66.1%，病死率达20%混合感染：为重要因素，占重肝53.2%l非嗜肝病毒CMVEBV副流感病毒发病机理之一lDudley假说HBV在肝细胞增值，产生新的病毒和过剩的 病毒外壳，并不引起肝细胞坏死HBV和外壳转移出肝细胞时，HBV特
2、异抗原被 整合入受感染肝细胞膜，另致敏T淋巴细胞致敏T淋巴细胞与受感染肝细胞膜上的HBV特 异抗原发生反应产生各种淋巴因子，结果 HBV被清除和受感染肝细胞遭破坏暴发性肝炎发生与否取决受感染肝细胞的数 量和HBV的剂量发病机理之二lAlmeida-Woolf假说患者血清中大量HBV特异抗原抗体复合物沉积在肝组 织空隙及小血管壁内，发生型变态反应-Arthus反应 。结果导致已受HBV感染和末受HBV感染的大量肝细胞 发生局部缺血性坏死，从而发生暴发性肝衰竭。HBsAg HBsAb+ 免疫复合物+暴发性乙肝 清除快 41% 100%急性乙肝 清除慢 - 5%发病机理之三-T细胞免疫反应l迟发型超
3、敏反应lCD4+辅助性T细胞（Th1）迟发型超敏反应性T细胞（TDTH ）类MHC （ 类主要组织相容性复合物 ）释放多种淋巴因子而损伤靶细胞lT细胞毒反应lCD8+阳性细胞毒性T细胞（CTL）类MHC释放穿孔素和淋巴因子而损伤肝细胞发病机理l类MHC即人淋巴细胞组织相溶性抗原（ HLA）：HLA-A、HLA-B、HLA-Cl类MHC：HLA-DR、HLA-DC、HLA-SBl诱导靶细胞破坏的决定因素免疫效应细胞功能健全（CD8阳性CTL）靶抗原在靶细胞上表达（HBcAg、HBeAg、 PreS1、PreS2）类MHC分子在靶细胞上表达发病机理-T细胞免疫反应lICAM-1（细胞间粘附分子-1
4、）是肝细胞（多种细胞）膜 上的特殊免疫球蛋白lLFA-1（淋巴细胞功能相关抗原1）是淋巴细胞的表面抗 原之一CTL对靶C双识别图 CTL粘附、攻击靶C模式图CTL HBV感染的肝细胞MHC-1 HBcAgLFA-1 TCR肝细胞ICAM-1 HLA-1 HBcAgCTL发病机理之四-细胞因子的作用TNF-：由活化单核-吞噬细胞产生lTNF TNF-：由活化T细胞产生TNF-：由活化NK细胞产生l肠源性内毒素血症：严重肝病患者，由肝脏Kupffer细胞正常 屏障功能受损、血浆纤维连接蛋白（Fn）水平显著降低，单核- 吞噬细胞失去Fn的调理极易产生肠源性内毒素。l肝损害机理：内毒素血症 单核-巨噬
5、细胞被激活TNF- 与肝细胞膜mTNFR结合肝细胞损伤发病机理-细胞因子lHBV感染、mTNFR表达增多和sTNFR相对不足，使 TNF毒性强化 l在内毒素等刺激下，单核-巨噬细胞还释放IL-1、IL-6、 血小板激活因子、白细胞三烯、转化生长因子、内皮 素、反应氧化中间物等炎性因子，共同参与肝细胞坏死 的发生机制，其中TNF发挥着关键核心作用l被干扰素激活的NK细胞对再生肝细胞有毒性效应lTGF1是最强的肝细胞增值抑制因子CTL介导肝细胞凋亡途径之一CTL细胞外泌 DNA断裂因子激活颗粒酶B 颗粒酶A 核酸内切酶激活穿孔素 穿孔素 Ca2+ Ca2+ 膜孔 DNA断裂颗粒酶B 颗粒酶A 肝细
6、胞凋亡Caspase-3激活 图：穿孔素颗粒酶系统Caspase 级 联 反 应 注：颗粒酶为多种丝氨酸蛋白酶CTL介导肝C凋亡途径之二CTLFasL+Fas DNA断裂因子激活Caspase8激活 核酸内切酶激活细胞色素C与Apaf-2结合 DNA断裂 Caspase-3激活 肝细胞凋亡Caspase级联反应 图：Fas/Fas配体系统CTL介导肝细胞凋亡途径之三CTL（及单核巨噬细胞）Caspase级联反应TNF+TNFR1DNA断裂因子激活 Caspase-8激活核酸内切酶激活线粒体功能障碍DNA断裂 细胞色素C与Apaf-2结合肝细胞凋亡Caspase-3激活 图：TNFR/TNF系统
7、肝细胞凋亡致肝组织病理损伤的过程lMHC-1限制性CTL致肝脏病理损伤有三步过程第一步，肝细胞凋亡期。HBsAg特异CTL与HBsAg阳性靶细 胞直接反应导致阳性靶细胞凋亡第二步，局限性坏死炎症反应期。CTL募集大量其它淋巴细 胞和中性粒细胞到其附近，导致坏死炎症病灶形成第三步，广泛性坏死炎症反应期。肝脏呈大块肝细胞坏死、 炎细胞浸润和Kupffer细胞增生，很像急重肝肝组织学改变 。临床表现-急性重型肝炎l急性黄疸型肝炎起病后10天内出现下列表 现肝昏迷是诊断的必备条件，分四级严重全身中毒症状如高度乏力、厌食、腹胀、频 繁恶心黄疸迅速加深 每天TBIL17.1微摩/升出血倾向肝绝对烛音界缩小
8、凝血酶原活动度40%肝昏迷的分级l肝昏迷分四级级：性格、行为改变：抑制或欣快、无意识动作等级：定时、定向、计算力异常、扑翼样震颤、肌张 力增强、腱反射亢进、嗜睡级：昏睡状态，对刺激尚有反应级：深昏迷状态，对刺激无反应，腱反射消失l亚临床型肝性脑病：有智力下降，反应时 间延长，操作能力减退而末达到级者临床表现-亚急性重型肝炎l病情在10d以上、8周以内发生下列情况高度乏力，有严重消化道症状及腹水明显的出血倾向度以上肝昏迷症状黄疸短期内迅速上升，每天TBIL17.1微摩/升肝功能损害严重，PTA40%临床表现-慢性重型肝炎l患者既往有慢性活动性肝炎病史l高度乏力及严重消化道症状lTBIL迅速上升，
9、171微摩/100毫升l有面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣及肝脾肿大l腹水出现早，量较多l白蛋白/球蛋白倒置或-球蛋白升高l胆酶分离现象明显l发生肝昏迷晚，多死于消化道出血及肾功能衰竭l病情进展相对缓慢，PTA呈进行性下降诊断l临床表现l实验室检测胆酶分离：其中90.2%的死亡率高胆红素血症：680mol/L的死亡率为 75%凝血酶原活动度下降：10%的生存率 7.69%胆固醇下降：1.82mmol/L死亡率91.9%重型肝炎的分期l早期：肝性脑病级，PTA 40%l中期：肝性脑病级，PTA 30%l晚期：肝性脑病级，PTA 20%，并 出现致死性并发症并发症l中枢神经系统 脑水肿和脑疝：级或级肝性脑病
10、者80%以上有 脑水肿，为最常见的致死原因 颅内大出血l心脏和血管系统心脏本身损害 高动力循环l呼吸系统肺部感染、出血、急性心源性肺水肿 肝-肺综合症肝性胸水心脏本身损害l一、发生机制l1、肝炎病毒直接侵犯：心肌细胞发现HBVDNAl2、凝血机制障碍：心内膜、心外膜、室间隔等出血l3、胆汁酸盐的刺激：窦性心动过缓l4、其他：脑水肿、酸碱失衡l二、临床表现l1、心悸、呼吸困难、心绞痛样胸闷l2、心电图异常：P波、T波、ST段、QRS波群改变、 l 心动过速、心率失常l3、解剖异常：心脏扩大、心肌脂肪变性、心脏棕色萎缩、l 室间隔出血l4、显微镜下：心肌细胞浊肿、空泡形成、坏死炎性细胞浸润高动力循
11、环l一、发生机制l1、肝内血流短路l2、肺内动静脉瘘l3、门-腔静脉短路l4、门-肺血液短路l5、循环扩血管物质含量增加：l 血管活性肽、l 前列环素、l 肝血管抑制因子、 l 内毒素高动力循环l二、动力学特点l 全身血管扩张l 末梢血管阻力增加l 心排出量增多、心搏容量增大l 组织血流率增高l 内脏血容量增加血管扩张和高动力循环多器官受累内脏循环 肺循环 肾循环 脑循环 全身循环 心血流量增高 动脉缺氧 钠水潴留 脑水肿 周围组织 心排 门脉高压 肝肺综合 肾衰竭 肝昏迷 氧利用减 出量 肝性胃肠病 征 少 增加心功能不全高动力循环l 临床表现皮肤温暖毛细血管搏动明显脉搏洪大低血压脉压差增宽
12、呼吸系统并发症l一、肺部感染l 占52%，出血、急性心源性肺水肿l二、肝肺综合征l三、肝性胸水l四、急性非心源性肺水肿肝肺综合征l终末期肝病的一种严重肺部并发症l肺蜘蛛痣-肺内小动脉异常扩张l肝源性紫绀-低氧血症l发生机理：l 肝功能障碍，致肺血管扩张物质不能降解肝肺综合征诊断标准l1、有慢性肝病，为Child C级l2、没有原发性心肺疾病，胸片正常l3、肺气体交换异常：肺泡-动脉血氧差（ AaDO2）增大超过2.0KPal4、核素扫描证实肺内动-静脉扩张肝性胸水l右侧居多，多为漏出液，呼吸压迫症状l发生机制：低蛋白血症l 门静脉高压l 淋巴回流异常l 腹内压增高急性非心源性肺水肿l 实为急性
13、呼吸窘迫综合征l （acute respiratory distress syndrome ARDS）l 发生机制：l 1、神经源性（中枢性）肺水肿l 2、肝脏对血管活性肠肽灭活减少，扩血管物 质含量增加l 3、肺泡上皮细胞缺氧，肺泡表面活性物质生 成减少ARDS分期l第一期（初发期）：呼吸急促、过度换气及呼吸性碱中毒， 无发绀，无罗音，X线（），PaO2和PaCO2均降低l第二期（进展期）：呼吸困难加重，紫绀，过度换气，呼 吸性碱中毒，肺部干、湿性罗音，心率增快，X线呈网状浸 润或斑片状阴影，PaO2下降，死亡率20%l第三期（严重期）：呼吸急促、表浅费力，发绀显著，吸 高浓度氧不能纠正，烦躁不安或神志恍惚，肺部散在罗音、 管状呼吸音，X线呈双肺广泛斑片状阴影融合或磨玻样改变， PaO2明显下降，死亡率60%以上l第四期（终末期）：呼吸困难极显著，浅而无力，呈窘迫 状，咳鲜红色血水样，紫绀严重，心动过缓、心音低钝，血 压下降，昏迷，皮肤黏膜出血，X线双肺大部分密度增高、 实变（白肺）， PaO2明显下降，PaCO2显著升高，PH下降， 死亡率100%ARD
