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1、神经病理性疼痛的诊断和治疗进 展 中国医学科学院中国协和医科大学 北京协和医院麻醉科罗爱伦 概 念神经病理性疼痛是与多种周围神经障碍相关联 的一组共同表现的症状。 包括糖尿病（ Diabetic neuropathy , DN）、 甲状腺功能低下、尿毒症、营养缺乏和化疗以 及格-巴二氏综合征（ Guiillain-Barre syndrome,GBS）、带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN）、进行性神经 病性肌萎缩（ Charcot-Marie-Tooth , CMT） 病、复合性局部疼痛综合征型（Complex region pain syndrome-
2、,CRPS-）和缺血性 神经病变等。神经病理性疼痛一直是困扰医学界的难 题:发病机理不清楚,阿片类药物治疗效果 不佳,患者非常痛苦。近年来随着分子生物学和电生理技术的 发展，人们逐渐窥视神经病理性疼痛的 机理,为治疗提供思路和方法。非阿片类药物（抗癫痫、抗抑郁等）的 应用为病人带来福音。最佳的治疗要求临床医生充分熟悉各种 治疗方法、熟悉药物剂量的滴定方法。给予病人充足的信心和理解。病人接受合适治疗后，大多数病人疼痛 减轻和生活质量明显提高。诊 断 诊断相对简单，通过病史和物理检查一 般可以作出诊断 。 要求病人仔细描述所经历的疼痛，运用 描述符号而不要单纯询问病人“从1到10 的刻度，请说出疼
3、痛的程度”。 病人描述疼痛通常使用的语言比如电击 样、压榨样、深部疼痛、刺痛、碎玻璃 样、抽筋样和痉挛痛等。诊 断神经病理性疼痛量表（ Neuropathic pain scale,NPS）包括10项疼痛描述符号（剧 烈、尖锐、灼热、钝样、寒冷、敏感、 不舒服、瘙痒、深部和体表），是精确 有效的评估工具 。 NPS为临床医师提供了评估疼痛程度的 工具，还可以用来评价治疗效果。 定量感觉测量（Quantitative sensory testing，QST）：通过对冷和冷/痛以及 热和热/痛的域值检测评估C纤维的功能 。诊 断 异常性疼痛(allodynia)和痛觉过敏 (Hyperalgesi
4、a)是对神经病理性疼痛病人 进行物理检查所见的两项重要症状 。 总和(Summation)和感觉后效应(After sensation)： 开始时病人可能不能感觉 到针刺（感觉缺失），但是在针刺几次 后，感觉变得特别疼痛，这种现象成为 总和。如果针刺停止后疼痛感觉仍存留 几秒钟到几分钟，这种现象称为感觉后 。 诊 断根据病史和物理检查。 NPS的疼痛性质。 感觉异常、疼痛过敏、总和和感觉后效 应。 QST评估C纤维功能。即可诊断。神经病理性疼痛机制患周围神经系统（Peripheral nervous system，PNS）疾病时，多种病理生理 过程都可产生和维持疼痛症状。 从概念上讲没有一种机
5、制是疾病特异性 的，每种疾病可能存在与之相关的几种 典型机制。 一旦产生神经病理性疼痛，神经系统的 多个层面（包括周围神经、中枢神经和 自主神经）在产生和维持疼痛方面都发 挥重要作用 。神经病理性疼痛机制 原发性神经病理性疼痛机制假说：疼痛产生于 损伤的神经轴突和临近的背根神经节传播来的 异位冲动： Amir的研究报道显示异位冲动是感觉异常、 感觉迟钝和慢性神经病理性疼痛的重要原因。 神经损伤部位(比如神经瘤、神经压迫带）和背跟神经节（DRG）膜上钠通道密度增加 和分布改变重塑轴突电生理特性自主和异 位放电增加异常传入冲动影响中枢，导致感 觉异常、感觉迟钝和疼痛。神经病理性疼痛机制分子生物学研
6、究显示神经病理性疼痛大 鼠脊髓背跟神经节钠通道亚单位mRNA 的改变 。 经伤害性受体的传入冲动增加触发和维 持“中枢敏化”；C纤维持续放电产生烧灼 疼痛；A和A 纤维间歇性自主爆发产生 撕裂样感觉异常、感觉迟钝 另外也有人认为灶性神经炎症是产生神 经病理性疼痛的重要原因。神经病理性疼痛的病理生理包括原发和继发痛觉过敏、外周和中枢敏化和 上扬现象（wind-up），在此过程中神经递质 起关键性作用。 AMPA（ionotropic alpha-amino-3-hydroxy-5- methylisoxazole-4-proprionic acid,谷氨酰胺能 亚单位）和神经激肽引起细胞去极化消
7、除镁离 子的阻滞作用，引起NMDA(N-methyl-D- aspartate (NMDA)-type glutamate receptors) 受体上钙离子释放，从而起动NMDA受体引起 神经细胞钙离子内流入细胞。神经病理性疼痛的病理生理钙离子作为第二信使启动蛋白激酶C活化 、原癌基因（c-fos，c-jun）表达和产生 NO因此NMDA受体的活化增加了伤害感受 系统的兴奋性。应用抗癫痫药物治疗神经病理性疼痛的 原理是基于观察到的癫痫和神经病理性 疼痛模型相似的病理生理过程。药 物 治 疗异位放电和灶性神经炎症是产生神经病 理性疼痛的主要原因，因此药物治疗也 集中于尽力纠正这些异常情况 。包
8、括通过钠通道拮抗剂包括膜稳定药物 比如利多卡因、美心律和苯妥英钠等、 非钠通道阻滞性药物比如加巴喷丁、通 过抑制脊髓神经递质和其他局部药物等 。大多数治疗神经病理性疼痛的药物是辅助性镇 痛药:抗癫痫、抗抑郁等药物 。 2002年5月，Pfizer公司的加巴喷丁（ gabapentin，Neurontin）获美国FDA许可用于 疱疹后神经痛（PHN）的治疗。FDA目前仍未批准其他辅助性药物（包括阿米 替林和加巴喷丁）可用于疼痛治疗，但是目前 临床已广为应用。抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）和 抗抑郁药物（antidepressants）已成为治疗神 经病理性疼痛的主
9、要药物。抗 癫 痫 药 物 最近十几年抗癫痫药物(AEDs) 用来治疗 非癫痫疾病，比如慢性疼痛、精神疾病 等 分为钠通道阻滞性和非钠通道阻滞性抗 癫痫药物 抗 癫 痫 药 物作用机制作用机制各不相同： 1.通过阻滞钠通道发挥作用。 2.也有通过非钠通道机制发挥作用:作用于敏 感的中枢神经原，比如对兴奋性氨基酸释 放的抑制作用、对神经原钙通道的阻滞作 用、增加中枢GABA递质 。抗 癫 痫 药 物-钠通道阻滞性抗 癫痫药物卡马西平（carbamazepine） 是治疗三叉神经痛的一线药物和唯一被FDA批 准的用于治疗神经病理性疼痛的抗癫痫药物。 研究显示卡马西平治疗多种神经病理性疼痛有 效，开
10、始100mg，2次/日；第二日后每隔一日 增加100200mg，直到疼痛缓解，维持量剂 量400-800mg/day ，分次服用；最高量不超过 1200mg/day。 卡马西平主要副作用是镇静、共济失调、肝功 能损害、药物的相互作用和罕见再生障碍性贫 血，需要不断监测血常规 。拉莫三秦（lamotrigine） 通过阻滞电压依赖性钠通道和抑制周围 神经产生的异位冲动，减少中枢兴奋性 递质谷氨酸和天冬氨酸的释放。 300-400mg/day,治疗中枢性疼痛以及三 叉神经痛 效果明确。 有研究报道拉莫三秦用于治疗糖尿病神 经病变、中枢性疼痛、HIV-相关神经病 变有效果。 拉莫三秦的缺点是出疹的发
11、生率相对较 高和药物之间的相互作用。 苯妥英钠（phenytoin）剂量200-300mg/day。缺点是其复杂的代谢、药物之间的相互 作用、高剂量神经毒作用和对心脏传导 作用的影响。现在已很少使用 。托吡酯（Topiramate）1996年开始用于癫痫的治疗； 通过阻滞 电压依赖钠通道、增加GABAA受体部位 的GABA浓度、激动谷氨酸受体的 kainate亚型减少神经原活动。 托吡酯的缺点镇静发生率较高、精神运 动性缓慢、对碳酸脱水酶的抑制、肾结 石、药物之间的相互作用 。抗 癫 痫 药 物-非阻滞钠通道的抗 癫痫药物 包括： 加巴喷丁（gabapentin） 丙戊酸（valproic a
12、cid）加巴喷丁FDA于1995批准加巴喷丁作为治疗癫痫 的辅助药物，其后发现在神经病理性疼 痛的治疗中效果明确。 加巴喷丁是新AEDs药物，目前已成为治 疗神经病理性疼痛的一线药物。加巴喷丁-药物特点加巴喷丁是水溶性味苦的白色晶体，同 GABA结构相似具有环己烷环；口服后在 小肠通过弥散和易化运输方式吸收。 经肠道吸收存在饱和转运机制：在肠道 结合一种目前仍未被识别的受体进行易 化转运。这种载体的依赖性转运有饱和 性，故其生物利用度依药物剂量不同而 变化。加巴喷丁300mg生物利用度为 60%，而600mg仅40%，1600mg、3次/ 日降至35%。加巴喷丁的分布容积为0.6-0.8L/k
13、g，消 除半衰期在4.8-8.7h之间。 口服单剂量加巴喷丁300mg,经3-3.2h加 巴喷丁的血浆峰浓度（Cmax）为2.7- 2.99mg/L。脑脊液（CSF）浓度是血浆浓 度的20%，脑组织浓度为血浆的80% 。 加巴喷丁不经肝、肾代谢，经尿以原形 排出，故不会诱导或抑制肝脏微粒体酶 。加巴喷丁-作用机制目前对加巴喷丁的确切作用机制仍不清 楚，可能存在多种作用途径。 加巴喷丁的抗异常疼痛作用机制包括： 1.对GABA介导传入通路的抑制（这样减少 了兴奋性传入信号）引起中枢神经系统 作用（有效作用在脊髓和大脑水平）:通 过增加神经末梢释放GABA、增加谷氨酸 脱梭酶活性、或降低GABA的
14、降解，发挥 GABA能作用 。2. NMDA受体拮抗作用:对NMDA受体的拮 抗作用已有证据支持 。3.中枢神经系统钙通道的拮抗作用和对外 周神经的抑制作用: 2结合亚单位是电 压门控钙通道亚单位，密集分布于大脑 皮层、脊髓背角浅层、小脑、海马；研 究显示加巴喷丁结合2产生镇痛作用。加巴喷丁-临床研究大量临床随机、对照、双盲研究显示加巴喷丁对 治疗DN神经痛、PHN、三叉神经痛和CRPS- 等效果明确。下面是一些有关多加巴喷丁的多中心、随机、双 盲、对照的研究。 Wiffen P.在一项多中心、随机、双盲、对照的 研究中，共有165例糖尿病人（已经历1-5年糖 尿病外周神经病变性疼痛），其中加
15、巴喷丁组 84例和对照组（安慰剂）81例病人。加巴喷丁3600mg/日，病人可较好耐受；其中 加巴喷丁组67%病人药物用量达到3600mg/day 。疼痛评分(11分Likert评分)：加巴喷丁组从6.4下 降到3.9；对照组6.5下降到5.1 (P0.0001)。Rowbotham在一项历时8周的多中心、 随机、双盲试验中对229例带状疱疹后神 经痛病人进行治疗。 结果显示加巴喷丁治疗带状疱疹后神经 痛有效： 加巴喷丁最大量达3600mg/day，疼痛评 分(11分Likert评分)明显下降：加巴喷丁 组从6.3下降到4.2），而对照组6.5到6.0 （P0.001） ；睡眠质量和生活质量也
16、 明显提高(P0.001)。加巴喷丁-小结 开始剂量300mg （老人100mg）1次/日；第二天 600mg，2次/日；第三天900mg，3次/日；睡觉前 服用。如果仍未达到效果，剂量可进一步增加。一 般900-1200效果明显； 达到1800 - 3600 mg/d,病 人可以较好耐受，但已有报道4200 mg的剂量。 加巴喷丁常见副作用嗜睡（15.2%)、眩晕(10.9%) 、无力(6.0%),最严重是惊厥(0.9%)。 与传统的AEDs药物（象卡马西平、苯妥英钠和丙 戊酸）比较，加巴喷丁副作用明显小于这些药物， 比如无器官毒性和无药物的相互作用 加巴喷丁的优点是易于监测、严重副作用的发生率 较低以及多项安慰剂-对照研究显示治疗效果明确 。丙戊酸（valproic acid）和双丙戊
