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1、心力衰竭与磷酸受纳蛋白浙江大学心血管病研究所浙江大学医学院附属第一医院胡申江心肌细胞中磷酸受纳蛋白（PLB）的作用v心力衰竭与心脏收缩舒张过程中细胞内钙离子转 运异常关系密切。 v心肌细胞肌浆网钙ATP酶（SERCA）活性降低 是钙离子转运异常的重要原因。 vSERCA的活性主要由磷酸受纳蛋白（ phospholamban，PLB）调节，PLB是结合在心 肌细胞肌浆网上的含52个氨基酸残基的磷酸蛋白 ，是SERCA最重要的调节蛋白，通过磷酸化和去 磷酸化与SERCA作用，调节其Ca2摄取功能。心肌细胞中磷酸受纳蛋白（PLB）的作用vPLB的去磷酸化状态能抑制SERCA的活性，从而 减少心肌细胞
2、肌浆网对Ca2的摄取。 vPLB被磷酸化后，其对SERCA的抑制作用消失， SERCA与Ca2亲和力增加，使肌浆网摄取Ca2 摄取速度增加。 vPLB/SERCA的相互协调作用决定了肌浆网内外 Ca2转运，进而决定了心肌细胞的收缩舒张功能 。心肌细胞中磷酸受纳蛋白（PLB）的作用PLB在心力衰竭中的作用v我们的研究首先确定PLB在心力衰竭中状 态。 v研究采用心肌梗死、糖尿病、高血压动物 模型。 v研究观察在心力衰竭时，PLB的表达状况 和SERCA蛋白的活性。PLB在急性心肌梗死大鼠心肌中的改变结扎冠脉左 前降支建立 急性Wistar 大鼠心肌梗 死模型，心 肌梗死4周时 PLB蛋白含 量与
3、正常对 照组比明显 增高。PLB在急性心肌梗死大鼠心肌中的改变急性心肌梗死 4周时PLB蛋白 在Ser16位的磷 酸化水平显著 下降。PLB在急性心肌梗死大鼠心肌中的改变v上述实验结果提示，结扎冠脉左前降支成功建立 大鼠心肌梗死模型后，心肌梗死大鼠心肌PLB的 表达增加，同时磷酸化PLB占PLB比值下降，而 使PLB对SERCA抑制作用增强，造成 SERCA活 性下降，可能是心肌梗死后大鼠收缩和舒张功能 不全的原因。 PLB在糖尿病心力衰竭大鼠心肌中的改变条带条带1-61-6分别为分别为:normal control, 4-wk-DM group, marker, :normal contro
4、l, 4-wk-DM group, marker, 6-wk-DM, 8-wk-DM 6-wk-DM, 8-wk-DM，markermarker。与正常对照组大 鼠相比，糖尿病 大鼠4周时心肌 组织PLB mRNA 表达水平无显著 变化，而在6周 和8周时，心肌 PLB mRNA表达 水平显著增加。 在6周组和8周组 间无明显差异。PLB在糖尿病心力衰竭大鼠心肌中的改变条带条带1-41-4分别为分别为:normal control, 4-wk-DM, 6-wk-DM, 8-wk-DM:normal control, 4-wk-DM, 6-wk-DM, 8-wk-DM组。组。糖尿病大鼠4 周时P
5、LB蛋白 含量无显著改 变，6周时明 显升高，6周 与8周时相比 无显著性差异 。PLB在糖尿病心力衰竭大鼠心肌中的改变v本研究提示，糖尿病大鼠6周和8周时心肌PLB mRNA和蛋白表达水平升高，使心肌SERCA活性 降低，提示在STZ诱发的糖尿病大鼠，心肌PLB 蛋白表达异常增加，抑制了心肌SERCA活性，从 而可促进心功能不全的发生发展。PLB在自发性高血压大鼠（SHR）心肌中的改变 18周龄自发性 高血压大鼠（ SHR）心肌 PLB含量与 WKY比无显著 性差异，但是 SERCA的蛋白 水平降低，致 使 PLB/SRECA 比值明显上升 ，同时SERCA 活性明显下降 。1 1：WKY
6、group, 2: SHR-DW group, 3: SHR-ATV group.WKY group, 2: SHR-DW group, 3: SHR-ATV group.PLB在自发性高血压大鼠（SHR）心肌中的改变v上述研究证实在自发性高血压大鼠，其心肌组织 SERCA的蛋白表达水平下降，而PLB的表达在两 组大鼠间没有显著差异，致使PLB/SERCA的比值 在SHR中明显升高，从而SERCA的活性下降。提 示心肌肌浆网钙调蛋白的改变参与了心力衰竭这 一过程的发生。 PLB在心力衰竭中的作用v在急性心肌梗死、糖尿病所致的心力衰竭，PLB的表 达可以增加、 PLB的磷酸化程度降低， PLB/
7、SERCA 比值增高，从而导致SERCA活性的降低。 v在自发性高血压大鼠， SERCA的表达降低， PLB/SERCA 比值增高，从而导致SERCA活性的降 低。 vPLB/SERCA的相互协调作用决定了肌浆网内外Ca2 转运，进而决定了心肌细胞的收缩。 v因此，通过增加心肌细胞SERCA的表达，或者抑制 PLB的表达，恢复PLB/SERCA的正常比例关系，对 提高心肌收缩力至关重要。PLB表达的干预对心力衰竭的影响结扎冠脉左前降 支建立急性 Wistar大鼠心肌 梗死模型，心肌 梗死4周时PLB 蛋白含量与正常 对照组比明显增 高。 通过rAAV- asPLB干预，可 以使PLB蛋白表 达
8、下降。PLB表达的干预对心力衰竭的影响急性心肌梗死 4周时PLB蛋白 在Ser16位的磷 酸化水平显著 下降。 通过rAAV- asPLB干预， 可以使PLB蛋 白磷酸化水平 增高。PLB表达的干预对心力衰竭的影响v通过rAAV-asPLB干预，可以使PLB蛋白表达下 降，同时使其磷酸化水平增高。 v干预同时使SERCA活性增加，以及心脏功能改善 。阿托伐他汀对SHR大鼠PLB表达的影响8周龄健康雄性SHR以及同周龄雄性Wistar-Kyoto （WKY）大 鼠各分四组：对照组 1ml蒸馏水灌胃 阿托伐他汀组 50 mg/kg/day1ml蒸馏水灌胃 氨氯地平组 2 mg/kg/day1ml蒸
9、馏水灌胃 联合用药组 两种药物 1ml蒸馏水灌胃氨氯地平在此作为血压控制对照药物使用。大鼠每日灌胃一次，连续10周。 结 果血压阿托伐他汀和氨氯地平降低SHR尾动脉收缩压SHR大鼠EF值在10周试验过程中逐渐下降，表 明其收缩功能的衰退， atorvastatin的使用可以 减缓其收缩功能衰退。Atorvastatin使SHR大鼠舒张早期E波峰值速度增加药物对舒张晚期A波峰值速度无显著影响各组SHR大鼠舒张晚期A波峰值速度始终高于WKY-placebo组。Atorvastatin影响SHR大鼠E/A比值用药第8周开始SHR-atorvastatin组和SHR-combined组E/A比值仍小于
10、同期WKY- placebo组，但已明显大于SHR-placebo组。阿托伐他汀上调大鼠SERCA基因蛋白表达药物未影响PLB表达药物对PLB/SERCA比值的影响阿托伐他汀上调SHR磷酸化PLB基因蛋白表达阿托伐他汀提高SHR心肌组织内SERCA活性结 论1. SHR大鼠在8-18周鼠龄阶段血压逐渐升高，伴有心 室重构、左心室收缩和舒张功能逐渐衰退，同时 伴随心肌组织内钙调蛋白基因表达异常。 。2. 阿托伐他汀(50 mg/kg/day)和氨氯地平(2 mg/kg/day) 同等程度降低SHR血压。3. 阿托伐他汀能改善钙调蛋白的表达和活性，并有效 减缓SHR大鼠左心室功能衰退。提示影响钙调
11、蛋白 是阿托伐他汀有效改善SHR左心室功能的可能机制 之一。发表的相关论文vShen-Jiang Hu, et al. Effect of atorvastatin on aortic remodeling of spontaneously hypertensive rats. Atherosclerosis Supplements 2004; 5(1):124 S（Abstract） vMou Y, et al. Partial Restoration Of Left Ventricular Systolic Function By Asplb Gene Transfer Using Ult
12、rasound-Mediated Microbubble Destruction. Ultrasound Med Biol. 2009 Jul 16. vYang Y, et al. Beneficial effect of rosuvastatin on cardiac dysfunction is associated with alterations in calcium-regulatory proteins. Eur J Heart Fail. 2009;11:6-13. vLei Yao, et al. Effects of atorvastatin on calcium-regu
13、lating proteins: a possible mechanism to repair cardiac dysfunction in spontaneously hypertensive rats. Basic Res Cardiol 2009;104:258. vChen GP, et al. Tissue-specific effects of atorvastatin on 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A reductase expression and activity in spontaneously hypertensive rat
14、s. Acta Pharmacol Sin. 2008 ;29:1181. vZhao XY, et al. rAAV-asPLB transfer attenuates abnormal sarcoplasmic reticulum Ca(2+)-ATPase activity and cardiac dysfunction in rats with myocardial infarction. Eur J Heart Fail. 2008;10:47. vLan Kang, et al. Regulation of phospholamban and sarcoplasmic reticu
15、lum Ca2+-ATPase by atorvastatin: implication for cardiac hypertrophy. Arch Pharm Res 2007;30(5):596. vKang L, et al. Beneficial effect of atorvastatin on left ventricular remodeling in spontaneously hypertensive rats. Pharmacology 2007;80(2-3):120. vZhao XY, et al. rAAV-mediated angiogenin gene tran
16、sfer induces angiogenesis and modifies left ventricular remodeling in rats with myocardial infarction. J Mol Med. 2006;84:1033. vXiao-Yan Zhao, et al. Decreased cardiac sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase activity contributes to cardiac dysfunction in streptozotocin-induced diabetic rats. J Physiol Biochem 2006;62:1-8. vXia Zheng and Shen-Jiang Hu. Effects of simvastatin on cardiohemodynamic responses to ischemia reperfusion
