《肾性骨病新认识及治疗新观点及阿法迪三治疗剂的应用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肾性骨病新认识及治疗新观点及阿法迪三治疗剂的应用（97页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 肾性骨病的新认识、治疗的新观点及阿法迪三在肾性骨病治疗中的作用一、一、肾性骨病的新认识肾性骨病的新认识肾性骨病的细胞机制肾性骨病的细胞机制肾性骨病：肾性骨病： 又称又称 肾性骨营养不良肾性骨营养不良 （Renal Osteodystrophy RODRenal Osteodystrophy ROD) ) 是指发生于慢性肾衰（是指发生于慢性肾衰（CRFCRF）时的代谢性骨病）时的代谢性骨病 是长期代谢紊乱导致骨重塑异常的复杂结果。是长期代谢紊乱导致骨重塑异常的复杂结果。 当当GFRGFR下降下降50%50%时，已有时，已有50%CRF50%CRF患者可出现患者可出现RODROD。 当进入透析阶
2、段，几乎当进入透析阶段，几乎100%100%患者均有患者均有RODROD RODROD包括了一系列异常的骨重塑过程，最终导包括了一系列异常的骨重塑过程，最终导 致各型骨病。致各型骨病。骨重塑：骨重塑： 是一个复杂的动力学变化，是一个持续的过程是一个复杂的动力学变化，是一个持续的过程. . 依赖于骨的吸收和骨的形成的动态平衡和协调有序依赖于骨的吸收和骨的形成的动态平衡和协调有序 地发展。地发展。 破骨细胞被激活后破骨细胞被激活后, ,分泌酸性物质溶解矿物质分泌酸性物质溶解矿物质, ,分泌蛋分泌蛋 白酶消化骨基质白酶消化骨基质, ,导致骨的吸收形成陷窝导致骨的吸收形成陷窝. . 成骨细胞移行到骨吸
3、收部位成骨细胞移行到骨吸收部位, ,聚集聚集. .增生增生, ,分泌骨基质分泌骨基质, , 然后矿化，形成新骨。然后矿化，形成新骨。 若因各种因素，使骨的形成与骨的吸收发生变异，若因各种因素，使骨的形成与骨的吸收发生变异， 便可导致骨病。便可导致骨病。 若因若因CRFCRF长期代谢紊乱引起的骨病称为肾性骨病长期代谢紊乱引起的骨病称为肾性骨病骨的吸收破骨细胞增生、活化吸收骨组织，形成空腔离开骨表面，释放钙磷纤维组织增生骨的形成成骨细胞增生聚集填充空腔胶原组织、骨样组织增生骨矿化，形成新骨肾性骨病的病理分型：正常骨组织肾性骨病的病理分型：正常骨组织汪关煜等 中华内科杂志 1993，32（7）：44
4、8肾性骨病的病理分型肾性骨病的病理分型 I I 型型 HTOHTO肾性骨病的病理分型肾性骨病的病理分型 II II型：型：LTOLTO肾性骨病的病理分型肾性骨病的病理分型 II II型与型与ABDABD肾性骨病的病理分型肾性骨病的病理分型 III III型：型：MRODMROD肾性骨病的病理分型肾性骨病的病理分型 铝线铝线肾性骨病的病理分型肾性骨病的病理分型 淀粉样变淀粉样变骨吸收增加 空腔纤 维 组 织 增 生新骨形成也增加继发性甲旁 亢性骨病VD3PTHPCaAL+酸 中 毒肾性骨病的发病机理肾性骨病的发病机理PTH活性 VitD细胞 因子生长 因子破骨细胞成骨细胞骨重塑异常各型肾性骨病细
5、胞因子对骨重塑的调节作用的几个名词细胞因子对骨重塑的调节作用的几个名词破骨细胞生破骨细胞生 成抑制因子成抑制因子破骨细胞分化因子破骨细胞分化因子 TNFTNF相关活化因子相关活化因子 OPGOPG的配体的配体破骨细胞分化和激破骨细胞分化和激 活受体活受体OCIFOCIFODFODF TRANCETRANCE OPGLOPGLODARODAR同义词同义词OsteoprotegerinOsteoprotegerin骨骨 保护保护 素素NF- NF- B B活化受体活化受体 的配体的配体NF-NF- B B的的活化受体活化受体定义定义OPGOPGRANKLRANKLRANKRANK缩写缩写Gongz
6、alez EA.et al. Nephrol dial transplant, 2000(15):945-950RANK：Receptor Activator of NF- BRANKL ： Receptor Activator of NF- B Ligand因此：因此： 人体内存在着人体内存在着 RANKRANKLOPGRANKRANKLOPG系统系统 调控着破骨细胞的产生与功能发挥调控着破骨细胞的产生与功能发挥 调节着肾性骨病的发生调节着肾性骨病的发生 该系统受多种因素，包括许多细胞因子的影响该系统受多种因素，包括许多细胞因子的影响以上理论是建立于大量实验研究的结果：以上理论是建立于大量实
7、验研究的结果： 离体的骨髓细胞与离体的骨髓细胞与RANKLRANKL和和M-CSFM-CSF培养培养 鼠或人的单核细胞与鼠或人的单核细胞与RANKLRANKL和和M-CSFM-CSF培养培养Horwood NJ. Et al. . Endocrinology 1998; 139:4424-4427 动物模型中静注RANKL (ODF) 破骨细胞大量产生 相反 RANKL基因缺乏的鼠 破骨细胞产生骨钙释放骨钙 Lacey DL et al.Cell 1998; 93:165-176 体外实验 给予OPG后使RANK与RANKL不利结合破骨细胞产生骨矿化增加转基因动物模型中，过度表达OPG用OPG
8、基因打靶后可使破骨细胞大量分泌 Bucay H et al.Genes Dev 1998; 12:1260-1268产生成熟破骨细胞产生成熟破骨细胞导致高血钙症骨硬化症高血钙控制可致破骨细胞产生，骨质硬化,骨质疏松以上理论也建立于不少临床研究的结果：以上理论也建立于不少临床研究的结果： Herbelin :Herbelin :血透病人，血透病人，IL-6IL-6上升并与骨重塑指标相关上升并与骨重塑指标相关 。Herbelin A . et al.Kidney Int 1991; 39:954-960Herbelin A . et al.Kidney Int 1991; 39:954-960 F
9、errina: Ferrina: SIL-6R IL-6SIL-6R IL-6与破骨细胞增生，从骨组织与破骨细胞增生，从骨组织 分离相关。分离相关。 Ferrina C. et al. Nephrol Dial Transplant 1999;14:2420-2426Ferrina C. et al. Nephrol Dial Transplant 1999;14:2420-2426 Lamgub: Lamgub: 用原位杂交法，尿毒症病人破骨细胞中用原位杂交法，尿毒症病人破骨细胞中ILIL -6 mRNA-6 mRNA表达增加，可使破骨细胞生成活跃，与骨表达增加，可使破骨细胞生成活跃，与骨
10、的吸收程度呈平行关系。的吸收程度呈平行关系。Langub Mc.et al. Kidney Int 1996; 50:515-520Langub Mc.et al. Kidney Int 1996; 50:515-520IL-1PTHIGFTGF-bCalcitriolTNF-EGFMesenchymal cellOsteoblastPro-osteoblast对成骨细胞的调控对成骨细胞的调控1 1、IGFIGF： 胰岛素生长因子，是一种合成肽，其结构和胰岛素生长因子，是一种合成肽，其结构和 功能胰岛素相关。功能胰岛素相关。 IGFIGF家族中包括：家族中包括：IGF-IIGF-I、IGF-I
11、IIGF-II和和IGF-BP16IGF-BP16。 血清中血清中IGF 99%IGF 99%与与IGF BPIGF BP结合，仅结合，仅1%1%呈游离状态。呈游离状态。 IGFIGF主要在肝脏合成，也可在主要在肝脏合成，也可在骨与软骨中合骨与软骨中合 成成，骨骼中，骨骼中富含富含IGFIGF。 原位杂交研究发现，骨组织原位杂交研究发现，骨组织IGFIGF主要位于主要位于 成骨细胞内。成骨细胞内。 IGFIGF对骨组织重塑的主要作用：对骨组织重塑的主要作用： 刺激成骨细胞生成与聚集、趋化作用。刺激成骨细胞生成与聚集、趋化作用。 抑制胶原降解，增加骨基质的合成。抑制胶原降解，增加骨基质的合成。
12、介导生长激素，促进对骨的生成。介导生长激素，促进对骨的生成。Hoyland JA. et al.K.I. 1999 Vol 56 Sappl 73.5.8-SBHoyland JA. et al.K.I. 1999 Vol 56 Sappl 73.5.8-SBCRFCRF患者：患者： IGF-IIGF-I、IGF-IIIGF-II 正常或者轻度增高。正常或者轻度增高。 （CRFCRF骨病时，成骨细胞也只是正常或轻度增高）骨病时，成骨细胞也只是正常或轻度增高） IGF-BP 1.2.3.4.6IGF-BP 1.2.3.4.6均显著增高。均显著增高。 （不能从其显著增高中来区别成骨细胞增长的线索）
13、（不能从其显著增高中来区别成骨细胞增长的线索） IGF-BP5IGF-BP5水平正常或者轻度增高，且与所有骨形成的指水平正常或者轻度增高，且与所有骨形成的指 标（如骨皮质厚度、管周围容积、管周围基质、成骨细标（如骨皮质厚度、管周围容积、管周围基质、成骨细 胞面积等）均相关，因此它是反映骨生成的良好指标。胞面积等）均相关，因此它是反映骨生成的良好指标。 IGF-BP5IGF-BP5对骨生成的途径：对骨生成的途径： 有有IGFIGF依赖性（依赖性（IGFIGF的主要作用）的主要作用） 非非IGFIGF依赖性（依赖性（IGF-BP5IGF-BP5对成骨细胞的直接作用）对成骨细胞的直接作用）Wagne
14、n MS. Et al. Nephron 2000; 84(2):158-166Wagnen MS. Et al. Nephron 2000; 84(2):158-16620002000年年 Jehle PMJehle PM等：等： 首先研究了不同肾功能不同类型骨病首先研究了不同肾功能不同类型骨病319319例；例；8787例正常例正常 对照；对照；2525例为原发性甲旁亢对照。研究发现：例为原发性甲旁亢对照。研究发现： 随着肾功能的下降：随着肾功能的下降：IGF-BP1 7-14IGF-BP1 7-14倍倍 IGF-BP2 3-8IGF-BP2 3-8倍倍IGF-BP3 3IGF-BP3 3
15、倍倍 IGF-BP4 3-19IGF-BP4 3-19倍倍IGF-BP6 8-25IGF-BP6 8-25倍倍而而IGF-BP5IGF-BP5水平却下降水平却下降1.3-1.61.3-1.6倍倍 IGF-IIGF-I、IGF-IIIGF-II水平变化不大，较恒定水平变化不大，较恒定 2525例原发性甲旁亢：例原发性甲旁亢：IGF-BP5IGF-BP5下降下降1.3-1.61.3-1.6倍倍而其他而其他IGF-BP1-6IGF-BP1-6也仅轻度升高也仅轻度升高1-41-4倍倍 8787例正常对照组：正常例正常对照组：正常 CRF骨病中骨形成指标与IGF-I、IGF-II、IGF-BP5正相关。 Kidney Int 2000; 57(3):423-436Kidney Int 2000; 57(3):423-4362 2、TGF-TGF-b b 骨骼中富含骨骼中富含TGF-TGF-b b。 由成骨细胞与破骨细胞合成，储存在基质中。由成骨细胞与破骨细胞合成，储存在基质中。 它对骨重塑的作用是复杂的，总体来说：它对骨重塑的作用是复杂的，总体来说： 促进骨的生成，抑制骨的吸收。促进骨的生成，抑制骨的
