丙型肝炎的抗病毒治疗

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1、丙型肝炎的抗病毒治疗患者：杨淑敏，女性 76岁。主因发现 丙肝1个月入院。HCVRNA阳性。肝功能 正常，血常规正常，既往有手术史。入院 后给予皮下注射长效干扰素及口服利巴韦 林片。全球丙型肝炎的流行丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等 国家终末期肝病的最主要原因WHO统计：全球HCV的感染率约为3 ，估计约1.7亿人感染了HCV，每年新发 病例约3.5万例。n我国HCV感染率为3. 2 % ,感染者约3 800万WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.丙肝病毒感染全球流行概况我国丙型肝炎抗-HCV阳性率为3.2%抗-HCV阳性率（）国内流行病学调查中国丙

2、肝防治指南抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，由1岁组的2.0%至5059岁组的3.9%，无明显性别差异（1） 。HCV 1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主；6型主要见于香港、澳门和南方边境省份（1）。 我国丙型肝炎的流行病学特点1.中国丙肝防治指南丙肝的主要传播途径血液传播方式性传播方式母婴传播方式 经输血和血制品传播与HCV感染者性交或 不洁性行为抗-HCV阳性母亲将 HCV传播给新生儿的 危险性为2% 经破损皮肤和黏膜暴露 ，是目前最主要的传 播方式伴有其它性传播疾病者 ，特别是HIV者若母亲在分娩时HCV RNA阳性，则传播的危 险性高至4%7%合并HIV感染时，传播的 危险

3、性增至20%HCV病毒载量高可能增加 传播的危险性中国丙肝防治指南 高危人群n经常接触血液或血制品者 血友病患者 静脉药瘾者 血液透析者 骨髓和肾移植者 心外科患者 经常静脉注射患者n同性恋、异性恋及性滥者丙肝自然史13周在外周血 检测到 HCV RNA出现临床症 状时，仅有 5070 患者抗-HCV 阳性3个月后90患者 抗HCV阳 性6个月未清除者 约有50 85出 现慢性化 20年一般人群 发生肝硬 化的机会 为10 1530年后HCV相关 的HCC发 生率在感 染30年后 为13 肝硬化和HCC是慢性 丙型肝炎患者的主要死因，其中失 代偿期肝硬 化是最主要 死因合并乙型肝炎病毒感染、嗜

4、 酒（50g/日以上）、非酒精性 脂肪肝等促进疾病发展中国丙肝防治指南感染时间HCV感染的自然史nHCV相关肝硬化的失代偿率约为每年3% 4%,肝癌发生率约为每年1.4% 6.9% 。n代偿性肝硬化的10年存活率是80%,但是, 一旦出现失代偿,存活率显著降低至25%。n原发性肝癌是HCV感染者常见和危及生命 的并发症IFN治疗影响HCV相关肝硬化的自然史n在获得SVR的患者中, 5年失代偿率为1% 。n在获得生物化学应答的患者中, 5 年的失代 偿率约为9.1%n基线时的组织学特征是预测肝硬化的最好 标志n一旦发生肝硬化、每年约1% 4%的患者 发展为肝癌,基线AFP增高的患者发生率更 高n

5、与疾病进展相关的因素包括:感染的时间、 感染时的年龄、性别、嗜酒量、免疫抑制 (H IV混合感染、器官移植受者) 、肥胖、 糖尿病和胰岛素抵抗、混合感染其他病毒 、ALT增高; nALT增高表明肝脏损害,但ALT正常并不排 除显著的肝脏疾病HCV 的特性n黄病毒科1n有包膜2 n单股正链 RNA (9.6 kb)1,3n3000 氨基酸组成的多聚蛋白3n RNA 聚合酶缺乏校正功能4 准种4nT: 2.7 小时2n每日复制量：10 兆 (1012) 病毒颗粒21. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neu

6、mann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.HCV电镜照片HCV基因组含有一个开放读框（ORF），编码10余种结构和非结构（NS）蛋白NS3和NS5B均为HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位 NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶的活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶HCV基因组结构特点中国丙肝防治指南HC

7、V 基因型n目前可分为6 个基因型及不同亚型n各基因型的地区分布有明显差异。在美国主要以 1a 型为主n中国、日本、韩国等东亚地区主要为1b、2a 基 因型为主n在意大利、法国等欧洲国家主要以1b 型为主n4 型主要分布在非洲和中东地区n5 型主要在南非洲地区n6 型主要分布在香港东南亚地区HCV的治疗n干扰素( IFN)治疗n三氮唑核苷类制剂如利巴韦林( ribavirin)及其衍生物- 其本身对丙肝治疗效果甚微,但与干扰素的联合应用可以 增强干扰素的疗效n甘草甜素( SNMC)复方制剂n核酶:核酶具有剪切特定RNA序列的作用n 反义核酸n 多表位DNA 疫苗n 组胺激动剂n HCV蛋白酶抑

8、制剂n 肌苷酸脱氢酶抑制剂-是人体鸟嘌呤核苷酸合成过程中 的一个限速酶n慢性HCV感染的患者n20%30%将发展为进展性肝脏疾病,最 终发展为肝硬化、肝癌n感染20年后肝硬化发生率显著增高,n感染30年后HCC发生率显著增高HCV感染的治疗nHCV感染所希望的治疗终点是病毒的清除, 表现为以最敏感的方法在血清中检测不到 HCVRNAn慢性HCV感染抗病毒治疗的目标是预防包 括肝癌在内的肝脏相关并发症治疗策略主要目标 = 治愈n无病毒1n阻止疾病进展 （坏死 / 纤维化）n无症状次要目标 = 延缓 / 预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2改善患者生

9、存质量1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.病毒学应答的定义n快速病毒学应答(RVR ) : 治疗4 周时血清中HCV RNA检测阴性( 50 IU /ml) 。n早期病毒学应答(EVR) : 治疗12 周血清中HCV RNA 检测阴性( 50 IU /ml)或比基线降低至 少2 log。n治疗结束时病毒学应答( ETVR)

10、:治疗结束时血 清中HCV RNA检测阴性。n持续病毒学应答( SVR) :治疗结束后24周血清中 HCV RNA检测阴性( 50 IU /ml) 。( (亚太地区共识亚太地区共识) )丙肝治疗探明HCV基因组联合利巴韦林提高了干扰素alfa 的疗效普通干扰素alfa治疗24或48周 1周3次 疗效 不理想Peg干扰素的发展 1周1次 更进一步提高了疗效1989目前治疗丙肝的临床药物n干扰素类 普通干扰素（IFN） 聚乙二醇干扰素n利巴韦林干 扰 素 的 血 药 浓 度02550751001251500510152025第二代聚乙二醇干扰素025507510012515002681214标准干

11、扰素时间（小时）MT TFSSW104时间（小时）MT TFSSW168联合治疗优于单药治疗PEG-IFN优于普通IFN 利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFN或 IFN 治疗药物选择中国丙肝防治指南目前常用药物的应答情况n单剂聚乙二醇干扰素无应答者, 40%聚乙二醇干 扰素联合利巴韦林再治疗获得SVR;n聚乙二醇干扰素联合利巴韦林无应答者, 10%再 治疗获得应答;n单剂干扰素治疗复发者, 50%聚乙二醇干扰素联 合利巴韦林再治疗获得SVR;n基因2型、3型和低病毒负荷者预测更高的应答;n再治疗对减轻炎症和纤维化进展、逆转早期肝硬 化有益,进而延缓HCC发生影响治疗结果的因素n年龄n性别n病毒基

12、因型n病毒负荷n纤维化分期(特别是F3, F4) 聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的 禁忌症n现在或以往精神障碍和严重的抑郁、未控制的癫 痫、肝脏失代偿、妊娠(RBV) 、肾功能衰竭 (RBV) 、严重的心脏疾病(RBV) 、抑郁史、未控 制的糖尿病、未控制的高血压、视网膜病、银屑 病、自身免疫性甲状腺炎,或包括自身免疫性肝炎 在内的其他活动性的自身免疫紊乱、有症状的心 脏疾病或严重的血管疾病(RBV) 、贫血、缺血性 血管病(RBV) 。( (亚太地区共识亚太地区共识) )丙肝护理1.急性期要绝对卧床休息，直至黄染减退， 症状基本消失。 2.给予低脂、高碳水化合物，易消化的食物 ，重症肝炎限制蛋

13、白质的摄入，有腹水时 ，给予低钠饮食，限制水的入量，限制饮 酒。 3.有消化道出血时，应先稳定情绪，头偏向 一侧，密切观察生命体征。4.做好消化道隔离，注意血源性传播，严格 做到一人一针管一废弃。 5.注意观察患者病情变化，注意肝性脑病发 生。 6.禁用对肝脏有损害药物。 7.定期复查血常规及肝功能，甲状腺功能， 注意干扰素的副作用。 8.注意休息，避免劳累。9.使患者保持心情舒畅，积极主动配合治疗 。谢谢干扰素治疗中应注意以下情况n中性粒细胞计数 1.5 109 /L、n血小板计数 85 109 /L、n器官移植(肝脏除外) n自身免疫性疾病史n甲状腺抗体阳性n70岁以上干扰素的副作用n血细

14、胞降低n甲状腺功能异常n抑郁、兴奋、易怒、注意力不集中、记忆障碍、失眠n视觉障碍n乏力、肌肉痛头痛n恶心、呕吐、食欲减退n体重降低n低热、皮肤刺激n听力障碍、耳鸣n间质纤维化n脱发利巴韦林的副作用n溶血性贫血n乏力n瘙痒n皮疹n咳嗽n胃肠道不适n咽炎n致畸(服用利巴韦林期间以及停药6个月 内必须采取严格的避孕措施) 急性丙型肝炎抗病毒治疗n应推迟至(816)周,有部分患者可出现自发病毒 清除,特别是有症状的患者n急性丙型肝炎的抗病毒治疗既可采用高剂量的干 扰素,也可采用聚乙二醇干扰素n感染基因1型的急性肝炎应当治疗24周,感染基因 2型或3型的患者应当治疗12周n不论采用干扰素还是聚乙二醇干扰

15、素,联合利巴韦 林似乎并不增加急性丙型肝炎患者的SVR( (亚太地区共识亚太地区共识) )慢性HCV感染n组织学评分F1或以上者是治疗的适应症nALT正常的患者和ALT增高的患者应答率相似,也 可以考虑治疗n基因2型或基因3型感染者可以不考虑疾病的分期 而进行治疗n代偿型肝硬化患者应当考虑抗病毒治疗n失代偿肝硬化患者不应当采用现有的抗病毒方法, 但应当考虑肝移植( (亚太地区共识亚太地区共识) )治疗对象n只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝 炎患者就需要抗病毒治疗。n对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCV RNA阳性也应治疗。中国丙肝防治指南慢性基因1型HCV感染n推荐以聚乙二醇干扰素

16、联合利巴韦林治疗 48周;n在4周达到快速病毒学应答(RVR)者,可以 在24周时停止治疗;n在12周取得早期病毒学应答( EVR)者,抗病 毒治疗应该持续至48周;n在12周未达到EVR者,可以停止抗病毒治疗 。( (亚太地区共识亚太地区共识) )慢性基因2型或3型HCV感染n推荐干扰素联合利巴韦林或聚乙二醇干n扰素单剂或联合利巴韦林24周疗程(聚乙 二醇干扰素联合利巴韦林对于肝硬化或高 病毒负荷者可能更有效) ;n有证据表明,基因2型感染者可采用更短的 疗程, 16周疗程和24周疗程的SVR相同( (亚太地区共识亚太地区共识) )IFN和利巴韦林治疗前,下列应该完成n全面的病史和临床检查;n基线实验室检查,包括生物化学、肾功能、全血细 胞计数、甲状腺功能和自身抗体;n血清(定量)和HCV基因型/血清型;n肝活检(一些患者) ;n对于有指证的患者,评价心脏和肺的情况;n对