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1、糖尿病病理节点 与药物治疗 糖尿病定义糖尿病（diabetes mellitus） 是由于胰岛素缺乏或（和）胰岛 素的生物效应降低而引起的代谢 障碍，为以持续的血糖升高和出 现糖尿为主征的常见病。胰岛讨论的内容一、胰岛素的分泌 二、胰岛素的作用原理 三、糖尿病的病因 四、糖尿病病理过程 五、糖尿病治疗药物的作用靶点一、胰岛素的分泌胰岛素的三维结构胰岛素的三维结构二、胰岛素的作用原理1. 胰岛素与受体结合 2. 将糖通道安装到细胞膜上 3. 葡萄糖进入细胞氧化放能胰岛素的作用机制 胰岛素信号中最重要的是 (PI3-K)介导转导 途径，其p85亚基与IRS-1上特异的酪氨酸残基 结合, 接近Ins
2、R并被锚定在细胞膜. 活化的 PI3-K一方面催化第二信使PI-3, 4, 5磷酸盐 (PIP3)的形成, 另一方面, 与磷酸肌醇依赖的 蛋白激酶-1(PDK-1)和/或蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)的亚型结合, 激活PKB，浆膜 上PKB和PDK-1的同域化, 使得PDK-1可以促进 PKBSer308发生磷酸化, 加速GLUT4向膜的转运 , 另一方面, 通过抑制烯醇式丙酮酸羧激酶而 抑制糖异生。llPDK2 PKB（Akt）GluT4CytosolGluT4Stimulation of Stimulation of glycogen synthesis,glyc
3、ogen synthesis, protein synthesis.protein synthesis. 葡萄糖转运体分为两大类： 一类是钠依赖性葡萄糖转运体（SGLT），SGLT转运葡萄糖需要消耗能量，要逆浓度梯度进行, 为主动转运 另一类是易化扩散葡萄糖转运体（），转运葡萄糖不需要消耗能量,顺浓度梯度进行，为被动转运 Turk等 人于1 9 9 6 建 立 了 SGLT1二 级结 构 的新模 型。 SGLT1转运葡萄糖的过程图胰岛素的作用（1）调节糖代谢机制：促进全身组织，尤其肝细胞、肌细胞及脂肪 对Glu的摄取促进肝糖原和肌糖原的合成对Glu的利用降低血糖促进Glu 脂肪酸 贮存 抑制蛋
4、白和脂肪转化为Glu（3）蛋白代谢促进合成 抑制分解促进合成、贮存（2）脂肪代谢抑制分解脂肪酸 -磷酸甘油脂肪C甘油三酯缺乏或无作用血脂 动脉硬化三、糖尿病的病因 一方面 胰岛B细胞不能产生胰岛素 被破坏，遇到抗体，到寿命了 另一方面 胰岛B细胞产生的胰岛素不起作用 遇到抵抗，受体敏感度下降， 信号通路中断1、遗传变异代谢反应靠一系列酶催化， 酶的活性和寿命受基因控制， 基因每复制一次就短一截， 短到一定程度就停止复制了。 酶是有使用年限的， 如果某种酶使用年限较短， 到一定年龄，此酶就不起作用了。1.遗传因素英国Pyke对200对单卵双胞胎 进行长达20余年的随访观察 。 200例双胞中有I
5、型糖尿病的147对， II型糖尿病的53对, 双胞先后均发生糖尿病的情况中 I型糖尿病为 54.4%， II型糖尿病为 90.6%。 II型糖尿病的遗传更为显著。2.胰岛被破坏 破坏胰岛的因素可能有病毒，化学毒剂 几个方面：病毒感染 1864年，挪威医生发现一例腮腺炎病人 ，不久发生糖尿病。之后有关病毒感染 引起糖尿病的报告络绎不绝。与糖尿病 有关的病毒有腮腺炎病毒、风疹病毒、 柯萨奇病毒、巨细胞病毒及脑炎、心肌 炎病毒等。病毒感染 88年伦敦圣玛丽医院收了一中国男性青年(22 岁)，腹部不适及呕吐36小时，血糖92mmol/L ，血浆胰岛素2U/L ，血pH7.1。诊断为I 型糖尿病，酮症酸
6、中毒，入院后1小时抢救无 效死亡。死后34小时解剖发现胰岛B细胞全部 坏死，而胰岛A、D细胞均正常，胰岛中大量淋 巴细胞、嗜酸细胞、巨噬细胞及多形核白细胞 浸润。死前未能作病毒血清学检查，根据其组 织学病变显示，认为是病毒引起的急速的、全 面的胰岛B细胞坏死。化学毒物作为直接损害B细胞的物质有四 氧嘧啶和链脲菌素，在美国和韩 国作为灭鼠药使用的吡甲硝苯脲 等。这些化学毒物所致的糖尿病 较似于IDDM。食物中某些添加成分 在冰岛男孩IDDM发病多为10月所生 者，所以一般怀疑在母亲怀孕前后 正是圣诞节，可能与大量食用含有 亚硝基化合物的保存肉类有关。动 物实验已证实，使动物仔食用熏制 肉可致糖尿
7、病。药物的影响影响糖代谢的药物如利尿剂、糖 皮质激素、类固醇类口服避孕药 等均可增加胰岛素需要量，加重 胰岛B细胞负荷，也是糖尿病的 环境因素之一。3 机体因素：肥胖 我国30万糖尿病人普查，体重超重10%以 上的人群中，男糖尿病患病率为23.20 ，女18.05，正常体重为4.08和 3.66。肥胖者由于靶细胞的胰岛素受 体数量减少，或是细胞内反应的缺陷， 体内产生胰岛素抵抗而出现高血糖。肥 胖者持续时间越长，则越易发生高血糖 。4 精神应激刺激精神- 神经- 内分泌-免疫轴5 产生抗B细胞抗体6 胰岛素抵抗 胰岛素遇到抵抗， 受体敏感度下降， 信号通路中断什么是胰岛素抵抗? 人体组织对胰岛
8、素正常反应的失调靶器官对胰岛素作用的敏感性下降， 使正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学 效应的一种状态被称为胰岛素抵抗代谢作用血管作用2例糖尿病人葡萄糖加胰岛素试验 的毛细血管血糖曲线血糖36030020010 30 50 70 90 时间（分）葡萄糖 胰岛素（mg/dl ）患者一患者二 当胰岛素受体基因突变致使蛋白水解酶剪接的位点出现错误时，可引起 、亚单位的结构改变和活性变化。四、糖尿病病理过程1 糖尿病的发病过程 2 糖尿病并发症的发生 3 糖尿病的危害 4 糖尿病的病理节点正常的糖代谢途径食物体内糖原、氨基酸、脂肪等+葡萄糖己糖激酶6-磷酸葡萄糖丙酮酸CO2+H2O+能量发生糖尿病时
9、血糖升高 己糖激酶工作量饱和 机体为了尽快消除高血糖状态 激活糖代谢旁路 醛糖还原酶活性升高 葡萄糖转变为山梨醇高血糖状态下的糖代谢途径葡萄糖持续升高己糖激酶饱和6-磷酸葡萄糖丙酮酸CO2+H2O+能量激活醛糖还原酶激活醛糖还原酶细胞内山梨醇含量增加细胞内山梨醇含量增加山梨醇升高时 细胞膜缺乏山梨醇转运系统 山梨醇在细胞内积聚 细胞渗透压升高 蛋白糖基化增加 酶、通道、载体空间构型改变 自由基产生增加 细胞功能减弱或丧失山梨醇升高时 细胞功能低下 细胞结构改变 微血管最先接触高糖环境 微血管最先受累 微血管上皮功能低下时，基底膜增厚 向细胞组织的供血供氧障碍微血管供血障碍时 肾脏的肾小球、肾小
10、管细胞浊肿、坏死 ，结果产生肾衰，尿毒症，死亡 眼底渗出、视网膜与脉络膜间隙增大， 视网膜剥离，失明，产生白内障，失明 神经髓鞘的片层剥离，神经脱髓鞘，痒 感，疼痛 肢体末端坏死，肢端坏疽，截肢 胰岛素释放不足 胰岛素遇到抗体 胰岛素受体敏感度下降 胰岛素作用的信号通路中断 糖通道不能定位于细胞膜糖尿病的病理节点 醛糖还原酶活性升高 蛋白糖基化增加 酶空间构型改变 自由基产生增加糖尿病的病理节点五、糖尿病治疗药物的作用靶点 （1）补充胰岛素-胰岛素制剂 （2）促胰岛素分泌-磺酰脲类 （3）抑制糖的吸收-糖苷酶抑制剂 （4）胰岛素增敏剂-双胍类，噻唑烷二酮类 （5）胰岛素降解抑制剂-氯喹 （6）
11、二肽基肽酶-4抑制剂-西他列汀 （7）胰高血糖素样肽-1受体激动剂-依克那肽 糖尿病并发症治疗药（1）胰岛素制剂 1 注射剂 2 透皮制剂 3 鼻黏膜给药制剂 4 干粉吸入 5 口服制剂Insulin Preparations Short Acting Regular- Humulin R ALWAYS USED FOR SLIDING SCALE COVERAGE! Intermediate Acting NPH-Humulin N Mixtures 70/30= 70 Units NPH 51 (Suppl 2):A35.二甲双胍 2 g/天罗格列酮 8 mg/天4个月时内脏脂肪组织的变化
12、 (cm2)-50-40-30-20-1001020*n = 23*与基线相比P = 0.01罗格列酮降低2型糖尿病患者的 血压St John Sutton et al 2002 Diabetes Care 25: 2058-2064n = 203 * 与格列本脲相比P 0.05收缩压舒张压治疗52周后24小时动态血压的平均变化(mm Hg)-3-2-101234罗格列酮 8 mg/天格列本脲5*罗格列酮可维持 HDL-胆固醇水 平长期升高Jones NP, et al. EASD 2000; Poster 736.基线 HDL = 46.6 mg/dl n =45, 病人用罗格列酮 8 mg
13、/天治疗治疗周数平均HDL (mg/dl)012284052647688100042444648505254565860（5）胰岛素降解抑制剂 氯喹、羟基氯喹 延缓胰岛素的降解, 从而加强其降糖作用.（6）二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂 DPP-4 的作用是水解肠促胰岛素， 包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依 赖性促胰岛素肽， 由此触发胰腺提高胰岛素分泌并使 肝脏停止葡萄糖输出、最终降低血 糖浓度。两种肠促胰岛素的功能使胰岛细胞对血糖的变化敏感抑制胃排空减少食物摄取和体重抑制胰高血糖素的分泌磷酸西他列汀是DPP-4抑制剂,提高肠促胰岛素 水平，使胰岛细胞对血糖的变化 敏感，胃排空减慢，减少
14、食物摄 取，抑制胰高血糖素的分泌。（7）胰高血糖素样肽-1 受体激动剂依克那肽 依克那肽；艾塞那肽；利拉鲁肽 Pramlintide（普兰林肽 ） 与胰岛素一起释放的糊精类似物 使胃排空减慢，抑制食欲，减少 食物摄取，抑制胰高血糖素的分 泌。Exenatide (Byetta)埃森那肽 醋酸艾塞那肽由39 个氨基酸组成的多肽 促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制不 适当的葡萄糖依赖的胰高血糖素的分泌 ，减慢胃排空，改善外周组织对胰岛素 的敏感性，充分控制血糖。 如何预防和治疗糖尿病微血管并发症 （1）精神乐观 （2）控制血糖 （3）抑制醛糖还原酶 （4）抑制蛋白糖基化 （5）改善微循环糖尿病并发症
15、治疗剂 醛糖还原酶抑制剂 蛋白糖基化抑制剂 自由基清除剂 微循环改善剂urineugluuproNerve conductionDouble chanvelocity测试题 1、分泌胰岛素的细胞是 A 胰岛细胞 B 胰岛细胞 C 小肠pp细胞 D 小肠G细胞 2、胰岛素的作用是 A 促进葡萄糖利用 B 促进葡萄糖吸收 C 促进蛋白质转化为糖 D 促进脂肪转化为糖 3、胰岛素的作用原理是 A 将葡萄糖转运体安装到细胞膜，使葡 萄糖进入细胞 B 将葡萄糖转化为山梨醇，从而降血糖 C 激活醛糖还原酶，降低血糖 D 启动磷酸戊糖途径，降低血糖 4、 产生糖尿病的病因不包括 A 代谢紊乱 B 胰岛受到化学或生物毒物的破坏 C 小剂量吸毒3个月内 D 精神抑郁 5、糖尿病治疗药物的作用点不包括 A 促进胰岛素抗体产生
