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1、抗血小板治疗现状与展望东莞石龙人民医院神经内科抗血小板治疗现状与展望n概述n常用抗血小板治疗药n新的抗血小板药物n新的抗血小板药物靶n抗血小板药物联合应用n讨论血小板在血栓形成中作用n血小板在维持血管完整性方面起着关键性作用 ；血管受损后，血小板通过vWF（血浆血管性血 友病因子）立即粘附于所暴露的内皮成份下。 血小板血管内皮的相互作用引起了包括血小 板激活的一系列反应。血小板激活后通过释放 颗粒成份，趋化更多的血小板，最终形成一层 血小板膜粘附于受损的血管表面，随之血小板 之间相互联结，发生血小板的聚集，聚集的血 小板逐渐增多直至出血停止。血小板激活n血小板激活后形态发生明显变化，膜磷脂 蛋
2、白结构发生改变，以提供有效膜表面供 凝血因子进行凝血反应。血栓形成n形成富含血小板的白色血栓是血管损伤后 最初的止血反应，然后纤维蛋白交织在血 小板骨架间形成一种细网，其间网罗有白 细胞和大量红细胞，最后形成不渗透的牢 固栓子。血小板膜糖蛋白b/a受体血小板聚集是由血小板膜GPb/a受体 介导的，通过纤维蛋白原将血小板联接在 一起而形成血栓骨架，GPb/a受体还 参与血小板的粘附。血小板活化三种途径n血管内皮损伤或动脉粥样硬化斑块破裂激 活血小板；n各种疾病中形成的病理产物具有激活血小 板作用；n狭窄血管中产生高切变应力；除上述三种原因外，血小板遗传因素也是 使血小板反应性增高，导致血栓形成的
3、一 个重要发病机制。常用抗血小板治疗药n环氧化酶（COX）抑制剂（阿司匹林）n环核苷磷酸二酯酶抑制剂（双嘧达莫）n二磷酸腺苷（ADP）受体阻断剂（噻吩并吡啶类）n糖蛋白b/a受体阻断剂（阿昔单抗、替罗非班、埃 替非巴肽）环氧化酶（COX）抑制剂n作用机制：阿司匹林可使COX丝氨酸位点 乙酰化从而阻断酶的催化位点与底物结合 ，导致COX永久失活，血小板TXA2生成 受到抑制。n药代动力学：胃和小肠中快速吸收，吸收 后3040分钟达血浆峰浓度，1小时后对 血小板有明显的抑制作用，肠溶片在给药 34小时后血浆浓度达峰。常规片剂口服 生物利用度约40%50%环氧化酶（COX）抑制剂n阿司匹林最佳剂量：
4、支持选择最低剂量阿 司匹林（75325mg/d），因为在该剂 量组已达到对血小板COX最大的抑制，再 增加剂量和增加服药次数对血小板以外有 核细胞COX抑制增强，而抗栓作用没有明 显增强，表现为抗炎作用增强，但不良反 应也增加，而抗栓作用没有增强。环氧化酶（COX）抑制剂n阿司匹林抵抗n不能保护个体免受血栓并发症；n不能引起出血时间延长；n不能抑制TXA2形成；n在体外血小板检测中不能达到预期作用；从治疗学角度，确定阿司匹林抵抗是否能被增 加剂量所克服是非常重要的。但目前没有针对此 问题研究数据。以血小板聚集率的检测来确定阿司匹林抵抗同 样存在较多问题，目前没有一种检测血小板功能 的方法可以作
5、为全面反映阿司匹林在个体中抗血 小板效果的指标。环氧化酶（COX）抑制剂n阿司匹林抗栓作用n动脉粥样硬化血栓n心房纤颤：大量试验证实抗栓治疗可有效降低患 者卒中的发生，其中华法林钠的治疗效果明显比 阿司匹林有效，可降低卒中风险率约60%， 阿 司匹林约22%。n深静脉血栓：与阿司匹林相比，抗凝治疗可更有 效降低静脉血栓的发生率。抗血小板治疗对于动 脉系统血栓防治非常重要，不推荐阿司匹林用于 静脉系统血栓预防和治疗。环氧化酶（COX）抑制剂n阿司匹林不良反应：出血并发症，胃肠道 刺激症状、皮疹和腹泻等。胃肠道出血：与安慰剂相比其发生率绝对 值增加0.12%/年，出血控制后可用氯吡 格雷代替。颅内
6、出血发生率增加的绝对值 仅为0.03/年。75mg与150mg相比胃肠 道出血可减少30%，与300mg相比可减 少40%。环核苷磷酸二酯酶抑制剂n作用机制：双嘧达莫抑制环核苷磷酸二酯 酶并阻碍腺苷摄取，造成血小板内cAMP 浓度升高，血小板聚集抑制。n不良反应：头痛联合缓释双嘧达莫和低剂量阿司匹林已被 批准用于卒中预防，无论单独应用还是联 合阿司匹林治疗，双嘧达莫临床有效性始 终未在冠心病患者中得到证实。二磷酸腺苷（ADP）受体阻断剂n作用机制：选择性抑制ADP诱导的血小板 聚集而对花生四烯酸代谢无直接影响，通 过抑制ADP介导的放大效应间接干扰了胶 原和凝血酶诱导的血小板聚集。二磷酸腺苷（
7、ADP）受体阻断剂n噻氯匹定：单次口服250mg，13小时血浆 浓度达到高峰，重复每日两次给药可在23周 后因药物积蓄而使血浆浓度升高大约3倍，药物 消除半衰期2436小时，而重复给药14天后 则延长至96小时。在TIA或轻度卒中患者中噻氯匹定预防卒中发 生的作用略强于阿司匹林，在近期心肌梗死患 者效果相同，在血栓栓塞性卒中患者降低卒中 、心肌梗死或血管性死亡的风险比安慰剂更有 效。 副反应：中性粒细胞减少症，还常出现血小板减 少症、再障、血栓性血小板减少性紫癜（TTP ）。二磷酸腺苷（ADP）受体阻断剂n氯吡格雷：抑制ADP诱导的血小板聚集呈剂量依赖性 ，在400mg时具有最大的效应（40%
8、抑制）。口服 400mg2小时可观察对血小板聚集的抑制并保持相对 稳定直至48小时。不服用负荷剂量，每日重复给药50 100mg次日2530%抑制，47天达到稳态（50 60%）。 研究显示，以50mg,75mg,100mg未发现最大抑制作 用发生明显差别，提示每日50mg可能处于或接近剂 量效应曲线的顶点，给予负荷剂量（如300mg）可 以比75mg更快达到血小板抑制作用。二磷酸腺苷（ADP）受体阻断剂副作用：总体出血事件发生率在阿司匹林和氯吡格雷 组相同（9.3%），严重皮疹和严重腹泻在氯吡格雷 组发生率高于阿司匹林组，而胃肠道不适和出血发生 率低于阿司匹林组。氯吡格雷组无严重的粒细胞减少
9、 症，血小板减少症发生率与阿司匹林组相同。TTP可 发生于氯吡格雷初次治疗后，常见于治疗最初两周内 。氯吡格雷被证实可减少近期发生卒中、心肌梗死、或 已诊断外周动脉疾病患者的动脉粥样硬化事件。糖蛋白b/a受体阻断剂n阿昔单抗：给予负荷剂量0.25mg/kg静脉注射 ，快速结合于GPb/a受体，游离血浆浓度 迅速下降（初始半衰期大约30分钟），2小时 可观察到受体阻断、血小板聚集和出血时间达 到效应顶点，通过10ug/min静脉滴注维持。副作用：血小板减少症，用药后24小时需检 查血小板计数，如血小板减少停药后数天内可 恢复正常。糖蛋白b/a受体阻断剂n替罗非班：选择性抑制糖蛋白b/a受体酷氨
10、酸非肽类衍生物，经肾和胆汁排泄，尿和排泄 物可发现替罗非班原型。以0.15ug/kg/min给药后使出血时间延长2.5 倍，ADP诱导血小板聚集抑制率达97%。血浆 半衰期1.6小时，停药后4小时出血时间恢复正 常而对血小板聚集抑制下降至20%。与阿司匹林合用后抑制血小板聚集达50%所需 替罗非班血浆浓度从12ng/L下降至9ng/L。替 罗非班血浆浓度峰值大约40ng/mL,治疗中止 后6小时血浆浓度下降至3ng/mL。糖蛋白b/a受体阻断剂n埃替非巴肽：对糖蛋白b/a受体抑制具有高 度特异性。肾脏清除是分解重要途径。由于2ug/kg/min静脉滴注时埃替非巴肽稳态 水平约1900ng/ml
11、，埃替非巴肽分子与糖蛋白 b/a受体比例为50：1，因此血小板输注可 能无法逆转药物的作用。埃替非巴肽治疗使接受肝素治疗患者的ACT时 间延长，提示其对凝血酶的生长有抑制作用。新的抗血小板药物n激动剂受体的新的阻断剂n凝血酶受体（PAR1）阻断剂n血栓烷A2/前列腺素H2阻断剂激动剂受体的新的阻断剂n普拉格雷：为前体药物，在体内转化为活 性成分R138727，后者与ADP受体结 合使受体永久失活。药物为口服型，首次服用负荷剂量为 60mg,维持量10mg/d。激动剂受体的新的阻断剂nAZD6140：口服型ADP受体可逆性阻断剂， 并不是噻恩和吡啶衍生物，而是环戊基三唑嘧 啶衍生物，其在体内不需
12、肝脏细胞色素酶的转 化而直接具有生物活性。起效快，阻止血小板 活化和聚集作用较氯吡格雷强。但半衰期只有 12小时。该药存在呼吸困难和心动过缓并发症，适应症 为心房血栓形成。而在周围动脉疾病和脑血管 疾病中临床意义正在评估中，目前尚在进行III 期临床研究。激动剂受体的新的阻断剂nCangrelor（AR-C69931MX）是一种可供静 脉途径给药的强效ADP P2Y12受体阻断剂，在 体外有抑制活性，平均半衰期为2.6分钟，静脉 注射后20分钟内血小板聚集作用可回复到注前 水平，输注速度在4mcg/kg/min，血小板聚 集抑制作用达90%，半衰期为59分钟，60 分钟迅速恢复。凝血酶受体（P
13、AR1）阻断剂nSCH530348在TRAPCI的II期临床研究中对573例 行PCA患者作了观察，口服40mg负荷量，2.5mg/d 维持量，共60天与对照比较显示该药在降低TIMI分级 ，减少总体死亡率或主要不良反应，以及在减少心脏 病发作危险方面均有一定效果。现进行III期临床试验 。nE5555为口服型，在体外试验有显示抑制凝血酶诱导 的血小板聚集和血管内膜增厚和平滑肌增生的作用。 在体内试验中不延长出血时间，可能会降低出血发生 有较好的安全性。现进行II期临床试验。血栓烷A2/前列腺素H2阻断剂Terutroban（S18886）：非前列腺素TP受体 阻断剂，口服，体外试验显示有抑制
14、ADP，胶 原或切变应力诱导的血小板聚集，同时有扩张 血管和改善血管内皮功能。已完成II期临床试 验，现正在观察该药的抗血小板外治疗作用。新的抗血小板药物靶n激动剂受体n粘附受体n第二聚集受体n信号传导途径抗血小板药物联合应用在动脉血栓形成中，激活血小板最主要因 素是凝血酶，胶原，花生四烯酸和ADP。 后二种是血小板活化过程中由血小板自身 形成，起着放大血小板活化，导致血小板 不可逆性聚集主要机制。血小板活化可来 自不同刺激剂，而联合不同作用机制或途 径的抗血小板药以多种途径来抑制血小板 活化达到抑制聚集和血栓形成，具有合理 的理论基础。抗血小板药物联合应用n成功应用报道： 1999年美国FD
15、A批准了Aggrenox胶囊（ 25mgASA+200mg缓释潘生丁）显示联合用药意义 。使脑卒中风险降低37%，单用ASA仅减少22%。 2001年Yusuf等报道了CURE研究结果，证实了ASA+ 氯吡格雷可降低血管事件死亡，心肌梗死和脑卒中相 对危险20%，且较ASA+华法林在冠脉支架中更安全 有效。 CREDO研究报道ASA+氯吡格雷在PCI中应用，发现一 年组的心梗和脑卒中病死率较一个月组低了27%。目 前在非ST段抬高ACS及进行PCI的患者中已广泛接受 双抗血小板治疗，形成了基础用药方案。抗血小板药物联合应用抗血小板与抗凝药在心脑血管血栓性疾病中联 合应用在过去几年中也广泛的开展
16、，其应用效 果在最近文献中有了初步的评估。并按其疗效 将其应用状态分为四类。抗血小板药物联合应用1.已证明抗血小板药与抗凝药联合应用优于单一抗血小 板药的疾病包括ACS发病时及其长期治疗。 2.抗血小板药与抗凝药联合用药效果优于单一抗凝的疾 病为心脏机械瓣膜。 3.房颤，非心源性脑卒中和周围动脉疾病的研究中，并 未获得令人信服的证据证明抗血小板药与抗凝药联合 应用优于各自单独应用时效果。 4.有些疾病譬如经皮冠脉介入或PCI+支架置入（普通肝 素+ASA、氯吡格雷、GP b/a 阻断剂），在适度 的抗凝治疗（ASA+华法林）仍发生复发性静脉栓塞 症。虽然缺乏增效的证据但在临床仍因为这些疾病存 在着应用的指征而仍经常在采用联合用药。讨 论n针对入院时急性脑梗死抗血小板治疗方案：ASA 300mg/波立维 150mg/ASA 100mg+ 波立维 75mg？n进展型脑梗死联合用药方案：波立维+抗凝/抗凝？n急性脑梗死合并房颤用药方案：单用抗凝/抗凝+抗血小板？n长期抗凝患者行脑血管支架植入术
