《tobramycin、gentamicin与16srrnaa位点复合物的分子动力学模拟及hcv聚合酶ns5b抑制剂的3dqsar研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《tobramycin、gentamicin与16srrnaa位点复合物的分子动力学模拟及hcv聚合酶ns5b抑制剂的3dqsar研究（34页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、生物物理学专业优秀论文生物物理学专业优秀论文 TobramycinTobramycin、GentamicinGentamicin 与与 16S16S rRNArRNA A A 位点复合物的分子动力学模拟及位点复合物的分子动力学模拟及 HCVHCV 聚合酶聚合酶 NS5BNS5B 抑制剂的抑制剂的 3D3D QSARQSAR 研究研究关键词：分子动力学关键词：分子动力学 3D-QSAR3D-QSAR 模型模型 16S16S rRNAArRNAA 位点位点 TobramycinTobramycin GentamicinGentamicin NS5BNS5B 聚合酶聚合酶 HCVHCV 病毒病毒 抗
2、菌药物抗菌药物摘要：蛋白质对于活细胞行使正常的功能来说是必须的，作为蛋白质合成机器 的核糖体无疑是一个药物分子作用位点。氨基糖苷类抗生素，如 tobramycin 与 gentamicin，能够特异性地结合于原核生物核糖体的 30S 小亚基的解码位 点 A(16S rRNAA 位点)，干扰翻译过程的正常进行。五十年来，氨基糖苷类抗 生素作为一种抗菌药物在临床上得到了广泛的应用。然而，由于与生俱来的毒 性和抗性菌株的快速出现，使它在临床上的使用越来越受到限制。为了开发和 设计新的抗菌药物，有必要从分子水平上了解氨基糖苷类抗生素与 16S rRNAA 位点之间的特异性识别机制以及二者高亲合力结合的
3、结构特征。鉴于晶体衍射 和核磁共振测定结构之间存在的分歧以及目前对氨基糖苷类抗生素与 16S rRNA A 位点特异性识别机制还没有定论的事实，作者基于现代生物学中心在结构生 物学、生物信息学和药物分子设计领域的研究工作积累，拟定了在实践中证实 行之有效的技术路线，并在探索过程中不断完善，进而取得了部分阶段性进展。本论文第一部分主要运用分子动力学模拟方法对 tobramycin 及 gentamicin 两类氨基糖苷类化合物与 16S rRNAA 位点之间的识别机制进行了探讨。 动力 学模拟结果分析显示：Tobramycin 与 16S rRNA A 位点复合物的 3.6ns 动力 学模拟导致
4、了一个稳定的结构。RMSD、RMSf 和氢键分析显示，tobramycin 的环 和环是其最为保守的结构单元，A 位点中波动较大的部位是不对称内环的 两个环外碱基 A1492 和 A1493。一个残存时间达 3.6ns 的“结构化”水分子被 发现，而且，它桥接了 tobramycin 环的 N3 和环的 N6之间的氢键相互作 用。这个氢键作用网络稳定了 tobramycin 的环结构，对 tobramycin 与 16S rRNA A 位点之间的识别有重要作用。进而对 tobramycin 的水合特性分析结果 显示，水合密度最高的二个位点一个出现在环的 N3 及环的 N6附近，即 发现结构化水
5、分子的位置；而 ring 的 N2附近也是一个水合密度较高的位 置，这个结果很好地解释了晶体结构在相同位置出现最多水媒介氢键的原因。 这是对实验以及 X-射线晶体衍射和核磁共振研究结果的重要补充，也将为基于 tobramycin 的新药设计和开发提供理论依据。 通过对两类氨基糖苷类化合 物 tobramycin 与 gentamicin 在晶体衍射及动力学模拟过程中氢键形成情况的 比较可知，药物分子与 16S rRNAA 位点作用时，环和环特异性地结合于 A 位点中不对称内环 A1492、A1493，使 A1492 和 A1493 碱基向 RNA 螺旋的大沟方 向发生移位，形成该类化合物与 A
6、 位点特异性相互作用的一个识别位点。同时 环和环与非标准碱基对 U1406、U1495 之间的氢键相互作用，可能是又一个 识别位点，因其在 3.6ns 动力学模拟过程中，与 U1406 形成了一个轨道占据达 到 86.9的稳定氢键。同时，模拟过程及晶体衍射实验中得到的氢键主要位于 环和环上，而环上的氢键数量很少，这说明在氨基糖苷类化合物中，环 和环是核心，附加环的作用主要是根据不同的靶分子设计符合空间立体场和静电场的化学基团，以利于其与靶分子的结合。环结构的稳定主要通过分 子内氢键的作用，使其结构的变化保持在一定的限度内。 在研究以核酸作为 药物分子识别靶位点的同时，还对以蛋白酶为识别位点的另
7、一类抗生素类化合 物进行了 3D QSAR 研究。Hepatitis C virus(丙型肝炎病毒) 为黄病毒科丙型 肝炎病毒属成员，于 1989 年其结构被测定。HCV 是正链 RNA(+)-strand RNA 病毒，其基因组长约 9600nt。 近期，一些文献对 NS5B 的生物化学、药理学 以及生理学等不同方面进行了报道，鉴于 NS5B 在 HCV 病毒转录起始中的作用， 设计有效的具有选择性的非核苷类 NS5B 聚合酶拮抗剂对于确定 NS5B 在 HCV 疾 病中的作用具有非常重要的意义。文献中报道了大量的非核苷类 NS5B 聚合酶拮 抗剂，3-氨基 rhodanine绕丹宁类化合物
8、对 NS5B 聚合酶有显著的抑制作用， Powers 等曾系统地报导了这类化合物的合成方法及其对 NS5B 聚合酶的抑制作 用。但迄今为止尚未看到在三维水平上进行定量构效关系的报导，本文利用比 较分子力场方法(CoMFA)，在三维立体空间研究了这类化合物的结构和活性关系， 为设计新的 NS5B 聚合酶抑制剂提供了一些理论依据。 第二部分对实验的具 有活性数据的 HCV 病毒聚合酶 NS5B 非核苷类抑制剂系列化合物建立了交叉验证 回归系数(qlt;#39;2gt;)和非交叉验证回归系数 (rlt;#39;2gt;)分别为 0.484 和 0.994 的 3D-QSAR 模型。相 对较高的 ql
9、t;#39;2gt;值说明该模型具有较高的预测能力。正文内容正文内容蛋白质对于活细胞行使正常的功能来说是必须的，作为蛋白质合成机器的 核糖体无疑是一个药物分子作用位点。氨基糖苷类抗生素，如 tobramycin 与 gentamicin，能够特异性地结合于原核生物核糖体的 30S 小亚基的解码位点 A(16S rRNAA 位点)，干扰翻译过程的正常进行。五十年来，氨基糖苷类抗生素 作为一种抗菌药物在临床上得到了广泛的应用。然而，由于与生俱来的毒性和 抗性菌株的快速出现，使它在临床上的使用越来越受到限制。为了开发和设计 新的抗菌药物，有必要从分子水平上了解氨基糖苷类抗生素与 16S rRNAA
10、位点 之间的特异性识别机制以及二者高亲合力结合的结构特征。鉴于晶体衍射和核 磁共振测定结构之间存在的分歧以及目前对氨基糖苷类抗生素与 16S rRNA A 位点特异性识别机制还没有定论的事实，作者基于现代生物学中心在结构生物 学、生物信息学和药物分子设计领域的研究工作积累，拟定了在实践中证实行 之有效的技术路线，并在探索过程中不断完善，进而取得了部分阶段性进展。 本论文第一部分主要运用分子动力学模拟方法对 tobramycin 及 gentamicin 两 类氨基糖苷类化合物与 16S rRNAA 位点之间的识别机制进行了探讨。 动力学 模拟结果分析显示：Tobramycin 与 16S rR
11、NA A 位点复合物的 3.6ns 动力学 模拟导致了一个稳定的结构。RMSD、RMSf 和氢键分析显示，tobramycin 的环 和环是其最为保守的结构单元，A 位点中波动较大的部位是不对称内环的两 个环外碱基 A1492 和 A1493。一个残存时间达 3.6ns 的“结构化”水分子被发 现，而且，它桥接了 tobramycin 环的 N3 和环的 N6之间的氢键相互作用。 这个氢键作用网络稳定了 tobramycin 的环结构，对 tobramycin 与 16S rRNA A 位点之间的识别有重要作用。进而对 tobramycin 的水合特性分析结果显示， 水合密度最高的二个位点一个
12、出现在环的 N3 及环的 N6附近，即发现结 构化水分子的位置；而 ring 的 N2附近也是一个水合密度较高的位置，这 个结果很好地解释了晶体结构在相同位置出现最多水媒介氢键的原因。这是对 实验以及 X-射线晶体衍射和核磁共振研究结果的重要补充，也将为基于 tobramycin 的新药设计和开发提供理论依据。 通过对两类氨基糖苷类化合 物 tobramycin 与 gentamicin 在晶体衍射及动力学模拟过程中氢键形成情况的 比较可知，药物分子与 16S rRNAA 位点作用时，环和环特异性地结合于 A 位点中不对称内环 A1492、A1493，使 A1492 和 A1493 碱基向 R
13、NA 螺旋的大沟方 向发生移位，形成该类化合物与 A 位点特异性相互作用的一个识别位点。同时 环和环与非标准碱基对 U1406、U1495 之间的氢键相互作用，可能是又一个 识别位点，因其在 3.6ns 动力学模拟过程中，与 U1406 形成了一个轨道占据达 到 86.9的稳定氢键。同时，模拟过程及晶体衍射实验中得到的氢键主要位于 环和环上，而环上的氢键数量很少，这说明在氨基糖苷类化合物中，环 和环是核心，附加环的作用主要是根据不同的靶分子设计符合空间立体场 和静电场的化学基团，以利于其与靶分子的结合。环结构的稳定主要通过分 子内氢键的作用，使其结构的变化保持在一定的限度内。 在研究以核酸作为
14、 药物分子识别靶位点的同时，还对以蛋白酶为识别位点的另一类抗生素类化合 物进行了 3D QSAR 研究。Hepatitis C virus(丙型肝炎病毒) 为黄病毒科丙型 肝炎病毒属成员，于 1989 年其结构被测定。HCV 是正链 RNA(+)-strand RNA 病毒，其基因组长约 9600nt。 近期，一些文献对 NS5B 的生物化学、药理学 以及生理学等不同方面进行了报道，鉴于 NS5B 在 HCV 病毒转录起始中的作用，设计有效的具有选择性的非核苷类 NS5B 聚合酶拮抗剂对于确定 NS5B 在 HCV 疾 病中的作用具有非常重要的意义。文献中报道了大量的非核苷类 NS5B 聚合酶
15、拮 抗剂，3-氨基 rhodanine绕丹宁类化合物对 NS5B 聚合酶有显著的抑制作用， Powers 等曾系统地报导了这类化合物的合成方法及其对 NS5B 聚合酶的抑制作 用。但迄今为止尚未看到在三维水平上进行定量构效关系的报导，本文利用比 较分子力场方法(CoMFA)，在三维立体空间研究了这类化合物的结构和活性关系， 为设计新的 NS5B 聚合酶抑制剂提供了一些理论依据。 第二部分对实验的具 有活性数据的 HCV 病毒聚合酶 NS5B 非核苷类抑制剂系列化合物建立了交叉验证 回归系数(qlt;#39;2gt;)和非交叉验证回归系数 (rlt;#39;2gt;)分别为 0.484 和 0.
16、994 的 3D-QSAR 模型。相 对较高的 qlt;#39;2gt;值说明该模型具有较高的预测能力。 蛋白质对于活细胞行使正常的功能来说是必须的，作为蛋白质合成机器的核糖 体无疑是一个药物分子作用位点。氨基糖苷类抗生素，如 tobramycin 与 gentamicin，能够特异性地结合于原核生物核糖体的 30S 小亚基的解码位点 A(16S rRNAA 位点)，干扰翻译过程的正常进行。五十年来，氨基糖苷类抗生素 作为一种抗菌药物在临床上得到了广泛的应用。然而，由于与生俱来的毒性和 抗性菌株的快速出现，使它在临床上的使用越来越受到限制。为了开发和设计 新的抗菌药物，有必要从分子水平上了解氨基糖苷类抗生素与 16S rRNAA 位点 之间的特异性识别机制以及二者高亲合力结合的结构特征。鉴于晶体衍射和核 磁共振测定结构之间存在的分歧以及目前对氨基糖苷类抗生素与 16S rRNA A 位点特异性
