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1、肾上腺素能受体作用药2012年3月31日神经系统组成 胆碱能药物 肾上腺素能药物镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药局部麻醉药传出神经分类图示中枢神经系统外周神经系统组织神经节神经节平滑肌心肌腺体骨骼肌NAAch)NA(去甲肾上腺素 )Ach(乙酰胆碱 去甲肾上腺素能神经 神经胆碱能 节后纤维：( )虚线 节前纤维：( )实线植 物 神 经交感神经副交感神经运动神经）自主神经(传出神经传出神经系统 传出神经系统药 物的作用环节交感神经副交感神经（植物神经）中枢神经系统肾上腺素能受体分类n受体： 1、 2n受体： 1 、2 、3肾上腺素能药物分类n肾上腺素受体激动剂（拟肾上腺素药）n肾上腺
2、素受体拮抗剂（抗肾上腺素药）拟肾上腺素药n、受体激动剂：肾上腺素、盐酸麻黄碱n 受体激动剂（ 1、 2 、非选择性 受体激动剂）非选择性 受体激动剂：去甲肾上腺素、间羟胺n受体激动剂（ 1、 2 、非选择性 受体激动剂） 2受体激动剂：硫酸特布他林非选择性 受体激动剂：异丙肾上腺素肾上腺素受体激动药的作用n1受体激动剂：升高血压和抗休克n2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压n中枢2受体激动剂：降血压n1受体激动剂：强心和抗休克n2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产n3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄 糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿 病和肥胖
3、症儿茶酚胺类的生物合成途径P109L-酪氨酸L-多巴多巴胺（进入囊泡内）去甲肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素的体内过程示意图酪氨酸 多巴 多巴胺酪氨酸催化酶多巴脱羧酶囊泡进入多巴胺多巴胺羟化酶NA胞浆内囊泡内去甲肾上腺素的代谢途径MAOCOMTCOMTMAO突触间隙胞浆外周脑内P109去胺氧化产物氧位甲基化产物产物在碱性介质中，易于氧化成去甲肾上腺素红，进 而聚合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存。儿茶酚胺类的化学性质*（一）儿茶酚类1.易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚 合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密 闭保存2.易被单氨氧化酶（MAO）和儿茶酚氧 甲基转移酶代谢失活，口服无效3.儿茶酚胺极性大
4、，中枢作用小4.-位羟基通过氢键与受体结合，R（- ）活性好，易于消旋5.侧链氨基上取代基越大，受体选择 性越好6.-位无羟基时，极性弱，拟交感作用 也弱，易于进入中枢产生兴奋作用， 部分为毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）AD(，)DA(，)ISP()NA()构效关系 肾上腺素受体激动药的基本化学结构为-苯乙胺，-苯乙胺由三部分组成：苯环、碳链、氨基。CHCHN5463213HOHO-苯乙胺儿茶酚4 HHHH儿茶分胺类的结构特点儿茶酚结构中间碳链部分氨基部分 儿茶酚胺类(catecholamines) 肾上腺素(AD)，去甲上腺素(NA)，异丙肾上腺素，多巴胺(DA) CHCHN3HOHO4根据结构
5、分类 非儿茶酚胺类 ： 沙丁胺醇， 甲氧明，间羟胺，去氧肾上腺素，麻黄碱 非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被MAO MAO 、 COMTCOMT灭活灭活儿茶酚胺药物作用强，维持时间短，易被儿茶酚胺药物作用强，维持时间短，易被MAOMAO、COMTCOMT灭活灭活HHHHCOMT ：儿茶酚-O-甲基转移酶MAO ：单胺氧化酶氨基上的氢被不同基团取代后药物对、受体选择性产生改变。CHCHN3HOHO4OHCH3CH(CH3)2H异丙肾上腺素NANANA为为 1 1 2 2受体激动药；受体激动药；如如H H原子被原子被-CH-CH3 3取代后，为肾上腺素
6、，对取代后，为肾上腺素，对 受体有活性。受体有活性。H H原子被原子被CH(CHCH(CH3 3) )2 2取代后，为异丙肾上腺素，对取代后，为异丙肾上腺素，对 1 1、 2 2受体有活性，对受体有活性，对 受体无活性。受体无活性。HHAD去甲肾上腺素肾上腺素儿茶分胺类药物的合成：手性拆分、受体激动剂肾上腺素 Epinephrine 麻黄碱 Ephedrine 、受体激动药（肾上腺素）NAAD苯乙醇胺乙胺苯乙醇胺乙胺-N-N-甲基转移酶甲基转移酶肾上腺素肾上腺素-苯乙醇胺的结构 骨架碳链增长或缩短均使作用降低结构特点及理化性质（AD） 还原性：酚羟基 醌式结构 酸碱性：酚羟基（酸性），碱性（仲
7、胺） 消旋化：水溶液加热或者室温放置后，可发生消旋化消旋化速度与PH有关（PH4以下速度较快，因此水溶液应 注意控制PH），消旋后活性降低*光学活性邻苯二酚1-羟基盐酸麻黄碱（ephedrine）(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 性质： （1）游离碱碱性较强（2）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定 （3）冰毒原料，麻黄素管理办法（4）四个光学异构体12(1R,2S) (1S,2R) (1S,2S) (1R,2R)用途：混合作用型药物，对和受体均有激动作用，用于 支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具有中枢不良反应。 Ephedrine的立体异构体（-）Ephedrine的绝对构型为
8、1R2S，是四个异构体中活性最强的，为 临床主要药用异构体。 -碳构型反转的伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有直 接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有 些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。 空间位阻不易被MAO代谢， 稳定性增加，作用时间延长化合物极性降低，具有 较强的中枢兴奋作用无酚羟基，不受COMT 影响，作用强度较AD低-碳烷烷基使活性降低，中枢毒性增大构效关系(麻黄碱)若更换更大取代基，则 活性更弱，毒性更大单胺氧化酶(monoamine oxidase )为催化单胺氧化脱氨反应的酶 理化性质（麻黄碱）n无酸性（因无酚羟基），具有碱性n
9、无还原性（因无酚羟基）麻黄碱的制备 目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。-受体激动剂（NA, 间羟胺）去甲肾上腺素，NA间羟胺-受体激动剂n非选择性受体激动剂，主要激动1 和2 受体，对1受体作用微弱，对2受体几乎 无影响。重酒石酸去甲肾上腺素理化性质（去甲肾上腺素）n儿茶酚胺类的共性因具有邻二酚羟基，遇光和空气易破坏变质，失 去作用临床应用（NA）n主要用于抗休克（使用时间不宜过长）n口服可用于上呼吸道及胃出血，可达到止血效果n注射时仅采用静脉滴注给药，不宜皮下或肌内注射 （因强烈收缩血管而易发生局部组织坏死）重酒石酸间羟胺临床应用（间羟胺）n适用于各种休克及手术时低血压n被肾上
10、腺素能神经末梢摄取，促进肾上腺素能 神经末梢释放去甲肾上腺素而发挥间接作用。n无局部刺激作用 供皮下注射、肌注及静 脉注射结构特点（间羟胺）结构中无儿茶酚结构。不被COMT破坏，位有甲基(空间位阻作用)不易被MAO破坏，无儿茶酚结构位有甲基受体激动剂n非选择性受体激动剂n2受体激动剂（沙丁胺醇，特布他林）n1受体激动剂（心血管系统药物）非选择性受体激动剂盐酸异丙肾上腺素*HCl4-1-羟基-2-(1-甲基乙基)氨基乙基-1,2-苯二酚盐酸盐药理作用（异丙肾上腺素）作用于心脏1受体心收缩力增强，心传导加速，心排血量和 心肌耗氧量增加作用于血管平滑肌2受体冠脉和骨骼肌血管舒张，血管总外周阻力降低结
11、构特征（异丙肾上腺素） 结构中有儿茶酚结构，易被COMT酶代谢 化学性质不稳定，具有儿茶酚胺累的共性，遇光和空气被氧化 变色 临床应用（异丙肾上腺素）n主要治疗心源性或感染性休克n治疗完全性房室传导阻滞n心脏骤停n支气管哮喘2受体激动剂2受体激动剂2受体激动剂药物名称R1R2R3R4R沙丁胺醇HOHCH2OHH特布他林OHHOHH氯丙那林HHHCl克伦特罗ClNH2ClH可尔特罗OHOHHH马布特罗CF3NH2ClH妥洛特罗ClHHH福莫特罗HCONHOHHH菲诺特罗OHHOHH硫酸沙丁胺醇（salbutamol）用途：2受体激动剂，平喘121-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙
12、醇硫酸盐1.避光保存 2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢不易被酯酶 和COMT破 坏，口服有 效结构特点：N上均有体积较大的烃基取代 可增强对受体作用的选择性R：2受体激动剂-受体激动剂n1-和 2-受体激动剂：副反应大n1-受体激动剂：主要引起心率加快、心肌收缩力 增强等。用作强心药（第八章）。n2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用 于平喘。2受体激动剂（硫酸特布他林）（）-5-2-(1,1-二甲基乙基）氨基-1-羟乙基-1,3-苯二酚硫酸盐2合成：硫酸特布它林肾上腺素受体激动剂的构效关系与受体以疏水键、离子键或氢键结合与受体以氢键结合与a受体以阴离子部位以 离子键结合IIIIII-碳
13、的构型翻转 n-碳以R-构型为活性体肾上腺素受体激动剂 与其受体的三点结合模式肾上腺素受体阻断药受体拮抗剂竞争性受体拮抗剂：妥拉唑林，酚妥拉明非竞争性受体拮抗剂：酚苄明受体拮抗剂受体拮抗剂酚妥拉明 Phentolamine妥拉唑啉 Tolazoline 酚苄明 Phenoxybenzamine*为什么酚苄明为长效受 体拮抗剂酚苄明可对a受体的亲和性基团（HXR）进行烷基化反应 以共价键稳定结合，不能被肾上腺素逆转而作用时间持 久克伦特罗（案例）结构特点？相关克伦特罗提问克伦特罗为什么能使动物多长瘦肉？克伦特罗为什么能较大量地蓄积在动物肉中 ？为什么” 瘦肉精”的肉会引起食用者中毒？ 中毒的症状是什么？当运动员采用克伦特罗以增加肌肉的力量？ 这会对他的身体有什么危害？构效关系(沙丁胺醇)换为羟乙基活性增强，换 成羟丙基使活性大大降低苯环4-位羟基为活性必需
