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1、药物化学中的构象限制 和/或空间限制引 言l构象限制和/或空间限制是药物设计中的 常用的方法l它是配体与受体通过官能团的相对空间 定位的结合所产生的自由能优化的结果l可以通过引入大基团和不饱和度或者通 过环化达到这个目的l当先导化合物具有一定的柔性，并且低 能态构象不是在受体水平能与受体形成 良好匹配的构象时，运用这种方法是行 之有效的llogK=- G/RTl G= H-T Sl共价键为25200Kcal/moll当为11kcal/mol 时， 则是不可逆结合1.1 构象限制衍生物l大分子和小分子一旦发生缔合，自由能 和单键的转动都将失去，结果导致小分 子配体在室温环境下的熵减少。l由于熵的
2、减少将使 呈负数，这样就减 少了结合能。为了得到一个合理的结合 常数，构象固定所带来的自由能消耗必 须由有利的分子间的相互作用如：氢键 ，范德华力，疏水作用以及库仑力等来 补偿。1.2构象分析l当配体与受体结合时，这些柔性的配体 将发生变形，产生这种变形的原因是配 体在寻找与蛋白结合的氢键1.3 刚性化合物与生物利用度l药物的生物利用度和它所含的可旋转的 键的数目有非常有趣的关联l不管候选药物的分子量多大，当可旋转 的键的个数少于10个，且极性面为140A （或少于12个氢键的供体和/或受体）， 那么它在小鼠身上就会有很好的口服生 物利用度l这个研究很重要，因为根据Lipinski规则 ，可以被生物利用的药物候选物的最大 的分子量为500Da。lVeber等人认为通过对候选药物中可旋转 的键进行固定，那么分子量将不是一个 必须考虑的因素
