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1、-内酰胺类抗生素lactam Antibiotics弗莱明第一次看 到的生长有青霉 菌的培养皿分类n青霉素类n头孢菌素类n-内酰胺酶抑制剂n克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦n非典型-内酰胺类抗生素n头孢西丁，亚胺培南，拉氧头 孢n单环-内酰胺类抗生素：氨曲南第一节 抗菌机制， 作用类型及耐药性【抗菌作用机制】n作用于细胞膜内青霉素结合蛋白(PBPs， penicillin binding proteins)，抑制转肽酶，阻 止粘肽合成-胞壁缺损n触发自溶酶，细胞溶解死亡转肽酶D-丙氨酸NAc-Mur-NAc-GANAc-Mur-NAc-GANAc-Mur-NAc-GANAc-Mur-NAc-GA青霉
2、素 头孢菌素【耐药性】一、产生水解酶：青霉素酶，头孢菌素酶 二、牵制机制(trapping mechanism)n广谱青霉素，二、三代头孢菌素 三、作用靶点PBPs的改变：n高度耐药：产生一种新的PBPn低中度耐药：PBP合成增加，亲和力降 低 四、细胞壁及外膜通透性改变：omp表达缺少 五、缺少自溶酶：仅有抑菌活性，杀菌活性差第二节 青霉素类抗生素化学结构6-氨基青霉烷酸（6-APA）及侧链分类*n天然青霉素：青霉素Gn半合成青霉素n耐酸青霉素（苯氧青霉素类）n耐酶青霉素（异噁唑青霉素类）n广谱青霉素（主要为氨基青霉素类 ）n抗绿脓杆菌青霉素n主要作用于G-菌的青霉素青霉素G的结构【体内过程
3、】n吸收n不耐酸，口服吸收少而不规则 ，im吸收快而完全，t1/2短，有效血 浓可维持46hn分布n主要分布于细胞外液，炎症时 可通过血脑屏障n清除n原形经肾排泄，90%经肾小管 分泌为延长青霉素作用时间n使用难溶性制剂：普鲁卡因青霉素，苄星 青霉素，用于风湿患者预防细菌感染。n与丙磺舒合用：丙磺舒与青霉素竞争肾小 管分泌。【抗菌谱】nG+球菌nG+杆菌nG-球菌n螺旋体n对G-杆菌效果较差【临床应用】首选用于G+、G-球菌及螺旋体所致感染n溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体 炎、猩红热等。n与链霉素或庆大霉素合用于草绿色 链球菌所致的心内膜炎n肺炎链球菌所致肺炎n脑膜炎奈瑟菌所致流行性脑脊髓膜
4、炎n对G球菌中的淋球菌因耐药而日益 少用n首选用于钩端螺旋体病及梅毒n 合用抗毒素，用于G+杆菌所致白喉、破 伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌导致 的败血症。【临床应用】【不良反应】1.过敏反应：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高 分子聚合物。（询问过敏史，皮试，注射液现用现配，注射室内存放Adr及氢化可的松）。2.赫氏反应：青霉素G治疗梅素或钩端螺旋体病时 6-8小时内有症状加剧现象，于12-24小时消失n机制：螺旋体抗原与抗体形成免 疫复合物或螺旋体释放非内毒素致热原 。3. 局部刺激或毒性反应（神经系统毒性反 应青霉素脑病）。4. 钾盐注射可致高血钾，钠盐注射可致高 血钠。【不良反应
5、】半合成青霉素n耐酸青霉素-苯氧青霉素n青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）n耐酶青霉素-异噁唑青霉素n苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟 氯西林：主要用于耐药金葡菌的感染。半合成青霉素n广谱青霉素n氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林 氨苄西林：PO,IV,对G+作用青霉 素G;对G-较强；主要用于治疗呼吸道感 染、伤寒和副伤寒以及泌尿和胆道感染 。 阿莫西林：PO,对肺炎双球菌和肠 球菌、沙门菌属作用强，对呼吸道感染 疗效好；对幽门螺杆菌作用强，可用于 慢性活动性胃炎和消化性溃疡。半合成青霉素n抗绿脓杆菌青霉素:IVn羧苄西林、替卡西林、呋苄西林、 阿洛西林、哌拉西林、美洛西林 主要用
6、于治疗烧伤继发绿脓杆菌感 染，绿脓杆菌、大肠埃希菌、变形杆菌 等引起的尿路感染，胆道感染和败血症 。n主要作用于G-菌的青霉素n美西林、匹美西林、替莫西林 本类药物对G-杆菌作用强，但对绿 脓杆菌无效，对G+作用弱，为抑菌药， 可与其他PBPs抗菌药合用可提高疗效。 用于G-菌导致的尿路、胆道和呼吸道感 染。半合成青霉素第三节 头孢菌素类抗生素与青霉素相比主要特点n广谱n过敏反应少n对-内酰胺酶稳定【化学结构】基本母核：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）分类第一代n头孢拉定，头孢唑啉，头孢氨苄第二代n头孢孟多，头孢呋辛，头孢克洛第三代n头孢噻肟，头孢唑肟，头孢曲松，头孢 他定，头孢哌酮，头孢克肟。
7、第四代n头孢吡肟，头孢匹罗第一代头孢特点n主要用于产青霉素酶金葡菌及其他G+菌， 作用强于二、三代，n对G菌效果差，对绿脓杆菌无效，n易为-内酰胺酶破坏n有一定肾毒性第二代头孢特点n对菌作用小于或等于第一代n对菌有效，但作用弱于第三代，部分对 厌氧菌有效，对绿脓杆菌无效n对-内酰胺酶较稳定n肾毒性弱于第一代第三代头孢特点n对菌作用弱于第一、二代n对菌作用强，对厌氧菌、绿脓杆菌有效 ，其中头孢他定对绿脓杆菌作用最强n对、菌产生-内酰胺酶高度稳定n对肾基本无毒性第四代头孢特点抗菌谱更广对菌作用更强，对厌氧菌、绿脓杆菌作 用更强对-内酰胺酶高度稳定【体内过程】n吸收n多数不耐酸，需注射，n头孢羟氨苄
8、、头孢氨苄、头孢克洛 可口服n分布n头孢呋辛及三代头孢可分布于前列 腺、透过BBBn三代头孢可透入房水、胆汁：头孢 哌酮、头孢曲松n头孢曲松t1/2长n清除：主要原形经肾排泄【临床应用】n第一代头孢菌素主要用于耐青霉素G金葡菌感染，但非首选，头孢唑啉为第一代中最常用品种。主要用于轻中度呼吸和尿路感染。n第二代头孢菌素中应用较多的有头孢呋辛和头孢 孟多，口服品种有头孢克洛。主要用于肺炎、胆道 感染、菌血症、尿路感染等。【临床应用】n第三代头孢菌素用于多种G+、G-所致的尿路感染及危及生命的败血症，脑膜炎、骨髓炎、肺炎等，头孢他定抗绿脓杆菌活性最强 ，头孢哌酮效果亦好。n第四代头孢菌素主要用于肠杆
9、菌、沙雷菌 属、变形杆菌、绿脓杆菌引起的中度和重度 感染。【不良反应】n较少而轻微n过敏反应：5-10%青霉素过敏者对头孢菌素过敏。n静脉注射可发生静脉炎，口服可引起胃肠反应。n肾毒性：一二代较强n二重感染：第三、四代n低凝血酶原血症：头孢孟多、头孢哌酮-内酰胺类抗生素与细菌内膜结合的专一靶位为 青霉素结合蛋白（penicilinbindingprotein， PBP），由于这些靶位能与同位素标记的青霉素共 价结合而得名。PBPs具有酶活性，在细菌生长繁 殖过程中起重要作用，参与肽聚糖的合成。高分 子量PBP1a、PBP1b、PBP2、PBP3为细菌生长所必 需，PBP1a、PBP1b为转肽酶
10、和转糖苷酶，催化多 聚糖链延伸及肽聚糖交联。PBP2、PBP3为转肽酶 ，PBP2启动新生肽聚糖插入延伸位点，PBP3特异 作用于横隔形成;低分子量PBP4、PBP5、PBP6ab、 PBP6b及PBP7为非细菌生长所必需，多为D-羧肽酶 ，能使五肽侧链末端D-丙氨酸水解生成四肽张慧芳 林赴田；中华实用医药杂志； 2004年9月； 第4卷 第18期 -内酰胺类抗生素耐药机制研究进展本章要求n 掌握: 青霉素G的抗菌作用机制和作用特点 、抗菌谱、临床应用、过敏反应及防治;第一 、二、三代头孢菌素特点。n熟悉: 青霉素G的体内过程、理化性质、细 菌耐药机制;半合成青霉素的抗菌作用特点及 临床用途 n了解： 普鲁卡因青霉素G 及苄星青霉素的 特点及应用；非典型内酰胺类抗生素的药物 及特点 思考题n四代头孢菌素的特点？n青霉素类抗生素的分类？
