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1、低分子肝素在恶性肿瘤治疗中 的临床应用肿瘤血液内科王柏琦2013-5肿瘤和血栓的关系“静脉血栓栓塞（VTE）是恶性肿瘤患者的常见并 发之一，发生率为4%-20%，是导致肿瘤患者死亡的 主要原因之一。”Khorana,AA,J Thromb Haemost.,2007“肿瘤患者发生VTE（包括深静脉血栓(DVT)和肺栓 塞（PE）的风险比非肿瘤患者高数倍）”Heit JA,Arch Intern Med.2000癌症合并VTE死亡率大幅升高Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285入院后183天内的死亡机率0 20 40 60 80 100 120140 160
2、 1800.000.000.200.401.000.800.60DVT/PE 和恶性肿瘤恶性肿瘤单纯DVT/PE非恶性肿瘤Number of DaysP Probability of DeathMa SQ, Lin Y, Ying HY, et al. Solid malignancies complicated with pulmonary embolism: clinical analysis of 120 patients. Chin Med J, 2010;123(1):29-33. 北京协和医院曾回顾20022008年间43,967例实体恶性肿瘤住院患者 120例(0.27%)发生肺
3、栓塞肿瘤类型与VTE肿瘤患者易患VTE的因素静脉血淤积血小板异常肿瘤病人的高 凝状态血管壁损伤Virchows理论Rudolf Virchow (1821-1902)TFuPAR PPPPP血小板PP肿瘤细胞T-PAPAI uPACytokines IL-1, TNF, VEGF内皮细胞细胞间相互作用TFTMPAITPACPX因子VII因子TF-VIIaVII因子FV-RFVTFXa因子单核细胞IX因子IXa因子内源性 途径II因子IIa因子纤维蛋白原纤维蛋白细胞间相互作用肿瘤抗原或 免疫复合物CP: 肿瘤促凝因子肿瘤患者VTE发病机制肿瘤患者VTE风险评估 (Caprini VTE风险评估模
4、型)风险评分 年龄41-60（岁） 肥胖（BMI25） 不明原因死产，习惯性流产（3次），早产 伴有新生儿毒血症或发育受限 妊娠期或产后（一月内） 口服避孕药或激素替代治疗 卧床的内科患者 炎症性肠病史 下肢水肿 静脉曲张 严重的肺部疾病，含肺炎（一月内） 肺功能异常，COPD 急性心肌梗塞 充血性心力衰竭（1月内） 败血症（1月内） 大手术史（1月内） 其他高危因素1 年龄6174（岁） 石膏固定（1月内） 患者需要卧床大于72小时 恶性肿瘤（既往或现患）2风险评 分 年龄=75（岁） 深静脉血栓/肺栓塞史 血栓家族病史 肝素引起的血小板减少HIT 未列出的先天或后天血栓形成3 脑卒中（1月
5、内） 急性脊髓损伤（瘫痪）（1月内）5病史相关因素肿瘤患者VTE风险评估 (Caprini VTE风险评估模型)实验室检查相关因素风险评分 抗心磷脂抗体阳性 凝血酶原20210A阳性 因子V leiden 阳性 狼疮抗凝物阳性 血清同型半胱氨酸升高3手术相关因素风险评分风险等级01低危2中危34高危=5极高危风险评分 计划小手术1 中心静脉置管 腹腔镜手术（45分钟） 大手术（45分钟） 关节镜手术3 选择性下肢关节置换术 髋关节，骨盆或下肢骨折 多发性创伤（1月内）5肿瘤患者VTE防治的重要意义降低肿瘤患者死亡率、提高肿瘤患者生活质量 癌症患者VTE的传统治疗方案：华法令长期抗凝治疗与化疗及
6、抗生素等 药物的相互作用要求及时监控INR因血小板异常等副作用 导致的治疗频繁中断对OAC药物的耐受性 导致VTE复发和出血的 几率增加对癌症患者长期 进行OAC治疗 面临的问题中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会，2010专家共识低分子肝素长期治疗合并VTE的 肿瘤患者疗效更佳vCLOT试验（Comparison of Low molecular weight heparin versus Oral anticoagulant Therapy）vLee等首次比较了LMWH与OAC药物分别在对 癌症患者VTE进行长期治疗期间，对患者生存 情况的影响。LMW
7、H对癌症患者的VTE进行长期治疗的优势J Clin Oncol，200523(10)：21232129LMWH：低分子量肝素OAC：口服抗凝药非盲随机试验 （N=676）LMWH，s.c,每天1次 200IU/kg 1个月 150IU/kg 5个月LMWH，s.c,200IU/kg, 57天，OAC 6个月第6个月随访6个月第12个月终点评价：VTE复发 率、出血、生存率低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药CLOT试验J Clin Oncol，200523(10)：21232129低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药CLOT试验一J Clin Oncol，200523(10)：2123
8、2129P=0.002 P0.05结 论： 6个月期间，低分子量肝 素治疗癌症患者VTE复发显著低 于口服抗凝药，并且无出血危险 。多中心、非盲 随机试验 （N=602，其中150例 肿瘤未转移，452例 发生转移）达肝素，s.c,每天1次 200IU/kg 1个月150IU/kg 5个月达肝素，s.c,200IU/kg 57天，OAC 6个月第6个月随访6个月第12个月终点评价：生存率低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药CLOT试验二J Clin Oncol，200523(10)：21232129对于肿瘤未发生转移试验组，LMWH治疗组患者的病死率 显著低于OAC治疗组（ 36 Vs 2
9、0，P=0.03 ）J Clin Oncol，200523(10)：21232129药物名称VTE预防VTE治疗LMWH依诺肝素4000IU，s.c，daily100IU/kg，s.c，q12h达肝素5000IU，s.c，daily100IU/kg，s.c，q12h中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识（CSCO,2010）v VTE预防：对于无抗凝治疗禁忌的VTE高危患者，对住院患者，推荐进行预防性抗凝治疗，且抗凝治疗应贯穿整个住院期间；对门诊患者， 推荐高危癌症手术患者 进行延期（术后4周）VTE预防性治疗；对于接受高凝化疗方案的内科肿瘤患者，也应考虑预防性抗凝治疗。lVTE治疗：对于无抗
10、凝治疗禁忌且确诊VTE的肿瘤患者，应立即开治疗（疗程5-7 天）；DVT患者应接受3-6个月LMWH或华法令治疗；合并PE患者应接受6-12个月 以上的治疗。推荐LMWH用于近端DVT或PE的预防性治疗；对于患者进展期或持续高危患者，应考虑无限期抗凝治疗。依诺肝素伴化疗治疗晚期胰腺癌CONKO-004试验试验组：使用 依诺肝素100IU/kg， 每天一次，持续3月， 以后每天4000IU维持， 同时姑息性化疗。对照组：化疗同时， 未使用依诺肝素3-12月后， 试验组VTE 发生率显著下降， 且不增加大出血 风险312例晚期 胰腺癌患者晚期胰腺癌患者VTE的发生率高达17%-30%，容易导致不良
11、预后。减少VTE发生，可能改善晚期胰腺癌的预后。 试验组对照组自起始治 疗3个月 VTE发生 率1.25%9.87%自起始治 疗12月 VTE发生 率5.00% 15.13%J Clin Oncol 28: 15s , 2010结论 ：在进行细胞毒性药物化疗的晚期胰腺癌患者, 同时予依诺肝素治疗在深静脉血栓一级预防上是安全有效的。活动性出血 l 慢性、显性出血48hl 活动性出血，24h内输血多于2U（800ml）凝血功能 异常l 血小板减少（50109/L）l 血小板功能异常（药物、尿毒症、造血异常）l 凝血因子异常（VIII 因子缺乏、严重肝病）l PT/APTT升高（不含狼疮抑制剂）器官
12、出血 风险l 近期中枢神经系统出血、有出血风险的颅内/脊髓损伤l 近期有高出血风险的大手术l 脊髓麻醉和腰麻穿刺l 高跌倒风险（头颅外伤）药物使用 禁忌l 参考药品说明书中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识抗凝禁忌低分子量肝素的抗肿瘤作用-FAMOUS试验随机选取 未患有VTE 的肿瘤患者 （N=385）LMWH，s.c,每天1次 5000IU/d 12个月安慰剂 12个月第12个月终点评价：Kaplan-Meier 法55 Vs 36J Clin Oncol 2004;10:19441948.v 此外，Klerck等同样对未发生血栓的晚期恶性肿瘤患者 分别随机注射nadroparin或安慰
13、剂，共治疗6周 ，平均 随访1年。考察LMWH对没有患静脉血栓的晚期癌症患 者生存时间的影响。J Clin Oncol 23:2130-2135, 2005 v 结果显示：注射LMWH组患者的生存期平均为8个月， 注射安慰剂组患者的生存期平均为是6.6个月，两组具有 统计学显著差异。LMWH 抑制肿瘤细胞起源的内皮细胞，抑制其细胞外信号调节激酶（ERK）传导途径下游的磷酸化，干扰细胞的增殖抑制恶性肿瘤的增殖抑制恶性肿瘤的增殖LMWH可显著降低bcl-2/bcl-xL二聚体的抗凋亡活性，从而诱导肿瘤细胞的凋亡诱导恶性肿瘤细胞的凋亡诱导恶性肿瘤细胞的凋亡LMWH可以与b成纤维生长因子bEGF相互作
14、用，发挥强大的抗血管生成作用抗肿瘤血管生成抗肿瘤血管生成LMWH可通过抑制乙酰肝素酶、抑制选择素等机制抑制肿瘤的浸润和转移抑制肿瘤浸润和转移抑制肿瘤浸润和转移低分子量肝素抗肿瘤的多重机制胡丹凤等，中华全科医学，2010低分子量肝素应用于中心静脉置管的恶性肿瘤患者726例行中心 静脉置管的 恶性肿瘤患 者试验组：328例予 LMWH，5000IU，置 管术后每日晨注射一次 至术后第7天对照组：未 注射LMWH2.29%6.47%血栓发生率P0.05黄冬方等,山东医药,2009结 论： 低分子量肝素可明显降低肿瘤患者导管相 关性血栓的发生低分子量肝素治疗恶性肿瘤合并弥漫性血管内凝血（DIC）梁素美
15、等,肿瘤防治研究,2008出血是晚期恶性肿瘤最严重的并发症，其重要原因是合并有DIC，恶性肿瘤并发DIC的发生率占24%-34%，机制相当复杂，是造成晚期恶性肿瘤死亡的一个重要原因之一！低分子量肝素治疗恶性肿瘤合并弥漫性血管内凝血（DIC）PT（S）APTT（S ）Fb8（g/L ）PCT（ 109/L）DD（ mg/L）3P阳性 （%）FDP阳性（ %）治疗前48.45.851.611.31.91.659261.90.57590治疗后16.62.849.313.23.81.5127750.50.31025结论LMWH治疗前后P0.05，治疗后凝血及纤维指标改善明显，未见明显的 出血倾向及其他
16、不良反应，LMWH治疗恶性肿瘤并发DIC方便安全、经济 有效，值得推广应用确诊后皮下 注射LMWH， 5000IU/d每天监测 下列凝血 及纤维指标至临床表现消失， 指标恢复3天后， 停药恶性肿瘤合并 DIC患者40例梁素美等,肿瘤防治研究,2008依诺肝素用于肿瘤手术后VTE预防151位行腹 部和盆腔手 术的肿瘤患 者来自日本 最新的多 中心、开 放式研究113位于手术后24-36h 内，皮下注射依诺肝 素，20mg/次，q12h ，使用14天38位于手术后，使用 间歇充气装置（IPC）依诺肝素组IPC组Masato Sakon. et al., Thrombosis Research,2010Masato Sakon. et al., Thrombosis Resear
