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1、抗癫痫药Antiepilepticshttp:/ 癫痫是一种常见的发作性神经症状, 机理尚不清楚,一般认为是大脑局部 病灶神经元兴奋性过高，反复发生 阵发性放电而引起的脑功能异常。 该类疾病常具有突发性、暂时性和 反复发作的特点。按照国际癫痫发 作分类法，主要分为按照国际癫痫 发作分类法，主要分为大发作、小 发作、精神运动性发作等 抗癫痫药的作用可通过两种方式来实现。其一是 防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电。其二是提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病 灶的兴奋扩散，防止癫痫发作。理想的抗癫痫药应该对各种类型的癫痫发作都高 度有效，用药后起效快、持效长、不复发，且在 治疗剂量下可以完全控制癫痫
2、的发作而不产生镇 静或其它中枢神经系统的毒副作用。 http:/ 一、巴比妥类及其同型物（Barbiturates and Their Derivatives）苯巴比妥（Phenobarbiral）是最早用于抗癫痫 的有机合成药，目前仍广泛用于临床，为癫痫大 发作及局限性发作的重要药物。其作用机理为抑 制中枢神经系单突触和多突触传递，导致神经细 胞兴奋性降低，也增加运动皮质的电刺激阈值， 因而提高了发作的阈值。将苯巴比妥2位酮基改成次甲基得到的2去氧衍 生物扑米酮（Primidone），对癫痫大发作和 精神运动性癫痫都有较好作用,对局部性或皮质 性癫痫发作和控制肌肉阵挛也有一定效用；对 巴比妥
3、类成习惯的患者,可用扑米酮代替。二、内酰脲类及其同型物 （Acetyl urea）自发现催眠药苯巴比妥有抗癫痫作用后, 导致对有关化合物的广泛研究。结果发现 苯巴比妥的类似物苯妥英(Phenytoin)有 很好的抗癫痫效作用 大发作首选,小发作无效细胞膜中某些特异蛋白质在调节细胞膜的通透性 上起着重要作用，苯妥英稳定细胞膜的作用，可 能与其抑制了细胞膜中某些特异蛋白质的磷酸化 有关。此外，苯妥英对细胞膜的稳定作用，也与 它对阳离子通透性的影响有关。主要是增加钠离 子经细胞膜外流或减少钠离子内流而使神经细胞 膜稳定或是超极化，提高其兴奋阈值，并限制发 作性放电的扩散。 噁唑烷酮类药物（ Oxaz
4、olidinediones） 将乙内酰脲类结构 中的-NH-以其电 子等排体-O-取代三甲双酮 (Trimethadion，7 -6)对癫痫小发作 有显著疗效,但对精 神运动发作效用不 佳,对大发作不仅无 效 丁二酰亚胺类药物（Succinimides ） 将乙内酰 脲类结构 中的-NH -以其电 子等排体 -CH2-取 代 丁二酰亚胺类药物（Succinimides ）苯琥胺 (Phensuximide,)乙琥胺(Ethosuximide,)甲琥胺(Methsuximide) 这类药物对癫痫大发作 效果均不佳，主要用于 小发作和其它类型的癫 痫发作治疗。国内以乙 琥胺应用较普遍,效果也 最好
5、 三、苯二氮卓类（Benzodiazepines）具有镇静、催眠、抗焦虑作用的 苯二氮卓类药物均具有抗惊厥作 用，地西泮、氯硝西泮、硝西 泮、劳拉西泮等临床上用作抗癫 痫药，用于控制各种癫痫，对失 神小发作、婴儿痉挛症、肌阵挛 性及运动不能性发作疗效较好。 四、二苯并氮杂卓类（Dibenzazepines）卡马西平 (Carbamazepine)属于二苯 并氮杂卓类化合物。主 要用于用苯妥英等其它 药物难以控制的大发 作、复杂部分性发作或 其它全身性或部分性发 作，对失神发作无效 奥卡西平 (Oxcarbazepine) 是卡马西平的10-酮基衍 生物，临床用途同卡马 西平。其作用可能在于 阻
6、断脑细胞的电压依赖 性钠通道，因而可阻止 病灶放电的散布。 五、脂肪酸类(Alkyl acids)丙戊酸及其衍生物丙戊酸(Valproic acid, 7-16)和丙戊酸 钠(Sodium valproate, 7-17)为 广谱抗癫痫药，主要 适用于大发作、肌阵 挛发作和失神发作 丙戊酰胺 (Valpromide, 7-18) 是一种广谱抗癫痫药 ，见效快，毒性低， 对各种癫痫都有效。 六、GABA衍生物 (GABA derivatives)GABA衍生物氨己烯酸 (Vigabatrin)结构类似于 GABA, 是GABA主 要降解酶-GABA介质酶(GABA-T)的不可逆性抑制剂 ，此药以
7、共价健形成同活性酶结合 ，当药物停用 4 6 d后 GABA-T才缓慢恢复正常。氨己烯酸有一个手性碳原子，（S）-异构体的作用比 较强。GABA衍生物加巴喷丁 (Gabapentin)作为人工合成 GABA 模拟物 ,可以通过血脑屏障。加巴喷丁作为辅 助药治疗部分癫痫发作和继发性全身发作取得较好临床效果。主要优点是同其他 AEDs联合 应用无相加的副作用。GABA衍生物 普罗加比 (Progabide)为GABA 的前体药物,也是一种 拟-氨基丁酸药。结 构中二苯亚甲基可促 使药物向脑内转移， 然后经氧化脱氨基或 转氨基代谢，产生一 有活性的相应酸SL- 75102，继而亚胺键 断裂，形成二苯
8、甲酮 衍生物，-氨基丁酰 胺及-氨基丁酸普罗加比的代谢途径 第二节 抗精神失常药（ AntiPsychiatric Drugs ）根据其作用特点和临床应用可分为三类：抗精神病药（Antipsychotic drugs）或称抗 精神分裂症药（Antischizophrenic drugs） ，主要用于各种精神分裂症， 抗抑郁药（Antidepressant drugs）主要用 于治疗情绪过分低落情感障碍性疾病。 抗焦虑药（Antianxiety drugs），主要用于 消除精神官能症的焦虑状态及改善睡眠。抗躁狂虑(Antimanic drugs)过分高涨情感障 碍性疾病抗精神失常药、抗精神病药（
9、Antipsychotic drugs）多巴胺(DA)是脑内传递神经冲动的一 种化学物质。运动功能、自律过 程、情绪和行为的控制，都与多巴 胺神经的活动分不开。兴奋多巴胺 神经的药物如苯丙胺、左旋多巴等 能加重或产生精神症状。 多巴胺神经过度激活是产生精神病的 原因，而抑制多巴胺神经是精神病 药物的基础。 精神分裂症的病因是由于脑内多 巴胺（Dopamine）神经系统的 功能亢进，使脑部多巴胺过量、 或者是由于多巴胺受体超敏所 致。药物的抗精神分裂症作用主 要与阻断多巴胺受体有关。多巴胺神经还和运动功能有关，阻 断了多巴胺神经受体，也必然损伤 运动功能，出现运动功能障碍的锥 体外系症候群，包括
10、急性肌张力障 碍，即不自主地僵硬性收缩躯体的 肌肉；静坐不能，表现为坐立不 安、不停地动作;震颤麻痹症候群， 表现为震颤、僵硬，以及意识、记 忆功能的明显损伤。 （一）、三环类1. 吩噻嗪类吩噻嗪类化合物早在1883年已经合成，曾用作 驱虫药，并无抗精神病作用。在20世纪30年代，研究抗组胺药物的过程中， 认识到苯并二氧六环具有抗组胺活性由苯并二氧六环简化得到具有抗组胺活性的乙氧 烷胺药物苯海拉明。用乙胺基去取代乙氧烷胺结构中的氧原子得到乙 二胺类化合物-曲吡那敏。再将乙二胺类化合物进一步结构改造，得到吩噻 嗪类化合物-二乙嗪在二乙嗪结构中将乙二胺基中乙基改为异丙基后 ，得到异丙嗪为了使吩噻嗪
11、的中枢神经系统抑制作 用与抗组胺作用分开，对其结构进行 了较小的改造，将主环与侧链的两个 氮原子之间的碳链改为直链，如丙嗪 抗组胺作用减弱而镇静作用加强，进 一步在环上2位引入氯原子，如氯丙 嗪（Chlopromazine），临床证明为很强 的抗精神病药，从而使精神病的治疗 发生了根本的变化。 吩噻嗪类药物的结构与作用强度药 名R1R2作用强度氯丙嗪-CH2CH2CH2N（CH3）2-Cl1三氟丙嗪同上-CF34奋乃静-Cl10氟奋乃静同上-CF350三氟拉嗪-CF313美索达嗪-SCH30047哌泊噻嗪-SO2N （Me）2吩噻嗪类药物的结构与作用强度药 名R1R2作用时程氟奋乃静 庚酸酯-
12、CF31-2周氟奋乃静 癸酸酯-CF32-3周奋乃静 庚酸酯-Cl1-2周哌普嗪 棕榈酸酯-SO2N （Me）24周长效的吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物的构效关系 2位取代能增强活性 ， 1，3，4位取代则活 性降低。 2位取代基的作用强度与其 吸电子性能成正比，其抗 精神病活性是CF3Cl COCH3H0H。 吩噻嗪类药物的构效关系吩噻嗪母核与侧链上 碱性氨基之间相隔3 个碳原子是吩噻嗪类 抗精神病药的基本结 构特征，任何碳链的 延长或缩短都将导致 抗精神病作用的减弱 或消失。 吩噻嗪类药物的构效关系侧链末端的碱性基团常为叔胺 ， 可为直链的二甲胺基，也可为 环状的哌嗪基或哌啶基。其中 含哌嗪侧链
13、的作用较强。 侧链碱性基团上的哌嗪环上 的羟基用长碳链羧酸形成脂 溶性酯后得到长效的药物 吩噻嗪类药物的构效关系吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其电子等排体来 取代，硫原子可用-O-、-CH2-、-CHCH-、- CH2CH2-等来取代，形成各种不同的杂环结构。 吩噻嗪类药物的空间构象 吩噻嗪类药物分子与多巴胺受体表面的三个不同 部位A、B、C 相互作用而起效的。三个部位对 药物结构专属性要求的次序是BCA。 B部位结构专属性最大。三碳链是抗精神病作用 最适宜的长度。连接R基团的碳结构专属性显 著,立体要求格外重要。由于R取代基的引入使 碳链的自由旋转受到限制， 吩噻嗪类药物的空间构象氯丙
14、嗪指数 0.1 氯丙嗪指数 = 0.2受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠,使 两个苯环平面互相垂直。由于分子是沿N-S轴折 叠，因而X-取代基也远离受体表面,使其仅有很 小的空间影响。然而X-取代基电性效应却明显 影响环系统的电子密度。A部位要求药物分子结构的碱性基团必须与受体 上的窄缝相适应。若侧链氮上以庞大的取代基相 连,则活性明显降低。 吩噻嗪类药物的空间构象吩噻嗪类药物的空间构象氯丙嗪指数= 0.8 氯丙嗪指数 = 3（a）氯丙嗪的构象 （b）多巴胺的构象 （c）氯丙嗪的顺式构象正好与多巴胺构象重叠（d）氯丙嗪的反式构象不能与多巴胺的构象重叠 此类药物的代谢产物极为复杂，代谢过
15、程主要有硫 原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧链N-脱甲基和侧 链的N-氧化等。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有100 多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7羟氯 丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代 谢产物。 吩噻嗪类药物的代谢 吩噻嗪类药物的化学 吩噻嗪类药物的合成 p36吩噻嗪类药物的稳定性 （一）、三环类2. 噻吨类噻吨类化合物结构特征将吩噻嗪环上 的氮原子换成 碳原子，并通 过双键与侧链 相连，形成噻 吨类，亦称硫 杂蒽类。 硫杂蒽类药物化学结构 及氯丙嗪指数药物名称XR几 何 异构体氯丙嗪 指 数氯普噻吨 (泰尔登， Chloprothixene)-Cl-N（CH3）2Z E2.3 0.2替沃噻吨 Thiothixene-SO2N（CH3 ）2Z5.5珠氯噻吨 Clopenthixol-ClZ9.3氟哌噻吨 Flupenthixol-CF3Z较泰尔登 大4-8倍几何异构体侧链与母核2位上的取代基在同边者称为Z型（顺式异构体，cis- isomer），在异边者称为E型（反式异构体，trans-isomer）。 活性一般是顺式大于反式（如氯普噻吨顺式作用约为反式的7倍 ）。（一）、三环类3二苯卓类 二苯二氮卓类 当将吩噻嗪分 子中的5位的硫 原子被-NH-取 代及10位的氮 原子被-NC- 取代，得二苯 二氮卓类药物 氯氮平 氯噻平 洛沙
