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1、 第二十四章利 尿 药 及 脱 水 药第一节 利 尿 药 diuretics作用于肾脏:肾小管 促进水和电解质(Na+)排泄 治疗:各种原因水肿和某些非水肿性疾病分 类1.碳酸酐酶抑制药近曲小管 乙酰唑胺 2.渗透性利尿药 髓袢及肾小管其他部位 甘露醇 3.高效利尿药(high efficacy diuretics)髓袢升支粗段髓质部和皮质部 呋塞米、布美他尼 4.中效利尿药(moderate efficacy diuretics)髓袢升支粗段皮质部和远曲小管近端 噻嗪类、氯噻酮 5. 低效利尿药(low efficacy diuretics)远曲小管远端和集合管 螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利一
2、、利尿药作用的生理学基础(一 )肾小球滤过滤过形成原尿180L,终尿12L。99%重吸收。药物:强心苷、氨茶碱、多巴胺等,增加心肌收缩性、增加肾血流量及小球滤过率使 原尿增加, 但球-管平衡机制,终尿不明显增多。利尿作用很弱。1.近曲小管 6070% Na+重吸收,吸收方式:A.Na+泵( Na+ -K+-ATPase )将Na+从肾小管细胞移入组织间液 ,进入间质。B.将管腔液中的Na+移入肾小管细胞内( Na+- H+ exchanger)H2O+CO2 H2CO3 H+HCO3- 碳酸酐酶(CA)乙酰唑胺 Na+(二 )肾小管的重吸收2.髓袢升支粗段:吸收原尿中30%35%的Na+ 吸收
3、方式:A.Na+-K+-2Cl- 协同转运体将2个Cl-,1个Na+和1个K+同向转运到细胞B. Na+ - K+ -ATP酶将胞内Na+泵入组织间液 高效利尿药呋塞米使肾的稀释和浓缩功能降低 ATP肾小管细胞管腔管周Na+2Cl-Na+K+K+K+2Cl-K+Na+2Cl-髓袢升支粗段Na+- K+-2CI-同向转运体 2Cl-Na+Ca2+,Mg2+Ca2+,Mg2+3.远曲小管和集合管 吸收原尿Na+约10%15% A.远曲小管近端(吸收原尿Na+约10% )吸收方式:Na+-Cl- 协同转运体:噻嗪类利尿药B.远曲小管远端和集合管(吸收原尿Na+约5% )吸收方式:Na+ - H+交换
4、Na+ - K+交换 醛固酮调节留K+利尿药:螺内酯、氨苯蝶啶抗醛固酮的调节功能或直接抑制K+-Na+交换,造成排Na+留K+ 而致利尿Na+- K+- 2CI-Na+- K+-2CI-Na+ H+Na+Na+Cl-Na+H2O12Mg2+Ca2+K+Ca2+ PTH344+醛固酮H2O +ADHH+K+皮质部髓质部肾小球髓袢近曲小管远曲小管集合管二、常用利尿药(一)高效能利尿药(袢利尿药)呋 塞 米 furosemide (速尿、呋喃苯胺酸)依他尼酸 etacrynic acid ( 利尿酸)布美他尼 bumetanide (丁苯氧酸)药理作用与机制1.利尿作用 作用部位:髓袢升支粗段,选择
5、性抑制NaCl的再吸收作用机制:抑制 Na+-K+-2Cl- 协同转运特点:(1)作用强大、迅速而短暂(2)Na、K、Cl排出增多,易引起低血 钾及低氯碱血症。2.促进肾脏前列腺素的合成 3.扩张肾血管,增加肾血流 (可能抑制PG分解酶,PGE2)临床应用 急性肺水肿及脑水肿 严重水肿 急性肾衰竭 高钙血症 加速某些毒物的排泄急性肺水肿及脑水肿 治疗急性肺水肿的机制: 扩张血管外周血管阻力心脏负荷; 强大的利尿作用血容量回心血量 左室舒张末期压力。 治疗脑水肿的机制:利尿血液浓缩血浆渗透压有利于消 除脑水肿。严重水肿n对各类水肿均有效,主要用于严重 水肿、顽固性水肿。急性肾衰竭机制: (1)利
6、尿冲洗阻塞的肾小管,使其不致塌 陷、萎缩、坏死。 (2)扩张肾血管改善肾血流肾小球滤过 率 尿量 。高钙血症加速某些毒物的排泄 强迫利尿: (1)大量输液(2)静注高效利尿药 尿量达5升/日以上 加速毒物排泄。【不良反应】1.水和电解质紊乱 长期用药、利尿过度可引起低血容量、低血钠、低血 钾(最为常见,应注意及时补钾。加服留钾利尿药有 一定预防作用)及低血镁、低氯性碱中毒。 2.耳毒性 表现:眩晕、耳鸣、听力下降、暂时性耳聋,甚至永 久性耳聋。 肾功能减退和大剂量静脉注射时易发生,应避免与有 耳毒性的氨基苷类抗生素合用。 机制:内耳淋巴液电解质成分改变,损伤耳蜗管基底膜 细胞。3.胃肠道反应
7、恶心、呕吐、上腹不适及腹泻; 大剂量可致胃肠道出血(口服或静脉注射 均可发生)。 4.高尿酸血症 可诱发痛风。 5.其它 过敏反应:偶可引起皮疹,偶致骨髓 抑制。其他高效利尿药的特点布美他尼(bumetanide,丁苯氧酸)特点: 1、作用:较呋塞咪强50倍; 2、应用:作为呋塞咪的代用品,用于顽固性水肿; 3、不良反应:同呋塞咪。排钾作用小于呋塞咪,耳 毒性发生率低。依他尼酸 (etacrynic acid 利尿酸) 特点: 1、易引起耳毒 2、过敏反应少(二) 中效能利尿药噻嗪类利尿药:利尿药、降压药 效价强度 氯噻嗪氢氯噻嗪氢氟噻嗪苄氟噻嗪环戊噻嗪氯噻酮:(氯酞酮 chlortalido
8、n)无噻嗪 环 【药理作用】 1.利尿作用作用部位远曲小管近端(髓袢升支粗段皮质部)作用机制抑制Na,Cl共同转运载体 . 特点:(1)作用温和而持久;(2)尿中K、Mg2及HCO3排出增多。 故氢氯噻嗪长期或大量用药可引起低钾血症、 低镁血症;(3)可减少尿酸排泄。 2.降压作用 机制: (1)用药初期:利尿作用血容量血压 ; (2)长期用药:排钠血管上皮细胞Na+血管对儿茶 酚胺的敏感性血管张力血压 。 3.抗利尿作用 可使尿崩症患者尿量明显减少。机制:(1)抑制磷酸二酯酶 增加远曲小管和集合 管上皮细胞内cAMP 远曲小管和集合 管对水的通透性水重吸收;(2) Na、Cl排出血浆渗透压减
9、轻 病人渴感减少饮水量尿量。 【应用】 1.轻、中度水肿 用于各类轻、中度水肿。(1)轻、中度心性水肿:首选。(2)肾性水肿:疗效与肾功能有关,肾 功能不良者疗效差。 2.高血压 可单用或与其他降压药合用,治 疗轻、中度高血压。 3.尿崩症 轻症效果好,重症疗效差 【不良反应】 1.电解质紊乱 长期用药可引起低血钾、 低血镁及低氯碱血症。 2.代谢异常 (1)血糖升高 (可能因抑制胰岛素的释 放) 糖尿病患者慎用。(2)高脂血症 甘油三酯及LDL增加,HDL减少,高脂 血症者不宜使用。 3.高尿酸血症 原因:竞争性抑制尿酸从肾小管分泌所致 ,痛风者慎用。 4. 过敏反应 偶有过敏性皮炎、粒细胞
10、减少、血小板减 少等过敏反应。(三) 低效能利尿药 保钾利尿药 碳酸酐酶抑制 药保钾利尿药 螺内酯(spironolactone,安体舒通 antisterone)是人工合成的抗醛固酮药。 【药理作用】作用部位远曲小管远端和集合管 。作用机制化学结构与醛固酮相似 ,竞争性拮抗醛固酮受体,产生与醛固 酮相反的作用(排Na+留K+的利尿作用 )。作用特点(1)作用弱;(2)起效慢(口服后1天起效,24天达 高峰);(3)作用持久(停药后可持续56天) ;(4)作用的发挥依赖于体内醛固酮的存 在。【应用】 较少单用1、与醛固酮增多有关的顽固性水肿;与噻嗪 类利尿药合用2、充血性心力衰竭 【不良反应】
11、其毒性较低1、消化道反应。头痛、困倦、精神错乱。2、久用可致高血钾。3、性激素样副作用:如男性乳房发育、女性多 毛、月经不调等,停药后可消失。 4、【禁忌症】肾功能不全及血钾过高者。氨苯蝶啶和阿米洛利【药理作用】作用部位远曲小管远端和集合管.作用机制阻滞Na+通道 , 抑制Na+-K+交换, 抑制Na+的重吸收和K +的分泌.【应用】与排钾利尿药合用治顽固性水肿肝硬化腹水,严重水肿 。【不良反应及禁忌症】1、高钾血症 ,禁与螺内酯合用;2、抑制二氢叶酸还原酶,致叶酸缺乏,引起巨幼 红细胞性贫血。 第二节 脱水药(dehydrant agents)渗透性利尿药(osmotic diuretics
12、)特点 注射后不易通过毛细血管进入组织 易经肾小球滤过 不易被肾小管再吸收 在体内不被代谢甘露醇(mannitol) 临床用其20%的高渗溶液 药理作用与临床应用1脱水作用 静注脑水肿、降低颅内压及急性青光眼的首选药2利尿作用 静注稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率;降低髓 质高渗区的渗透压;扩张肾血管、增加肾髓质血流量预防急性肾功能衰竭:早期不良反应注射过快:一过性头痛、眩晕和视力模糊心功能不全及活动性颅内出血:禁用高渗葡萄糖(hypertonic glucose) 50%的高渗葡萄糖也有脱水和渗透性利尿作用 作用弱而不持久 主要用于脑水肿和急性肺水肿,一般与甘露醇合用思考题 简述呋噻米 、氢氯噻嗪、螺内酯及氨苯 蝶啶的药理作用、作用部位、作用机制 与临床应用。 甘露醇为什麽可用来治疗脑水肿以及如 何防治肾功衰竭? 甘露醇为什麽不能用于慢性心功能不全 ?