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1、第19章 治疗慢性心功能不全药物中国医科大学 药学院主讲：郝丽英 教授心力衰竭：由于初始的心肌损害（心肌细胞 数量的减少和/或收缩期或舒张期心室负荷过 重，导致心肌肥厚和心室扩张（心室重构） ，继之心室舒缩功能障碍发展而成。充血性心力衰竭（CHF）：静 脉回流正常，心输出量减少 和心室充盈压升高，临床上 表现组织血液灌注不足以及 肺循环和（或）体循环淤血 的一种综合征。分为四类：一、强心药：强心苷类，非强心苷类。二、减负荷药：扩血管药，ACEI，AT1受体阻断药，醛固酮受体阻断药。三、利尿药：噻嗪类，袢利尿药。四、受体阻断药：第一节 抗心力衰竭药物分类一、强心药正性肌力药：心肌收缩力增强、心输
2、出量增加；心肌耗氧量降低。主要有强心苷类和磷酸二酯酶抑制药。第二节 常用的抗心力衰竭药物（一）强心苷类主要从紫花洋地黄和毛花洋地黄中提得，故又称洋地黄类药物。常用的：地高辛（digoxin）毒毛花苷K（strophanthin K）毛花苷丙（cedilanide）【体内过程】地高辛的极性小，脂溶性大，口服吸收良 好，但生物利用度个体差异大，不同制药厂 甚至不同批号的产品其吸收率都不同；毒毛花苷K的极性大，脂溶性低，口服不易 吸收，只能静脉给药。地高辛在肝脏代谢的较少，大部分以原形 经肾脏排泄，所以应注意肾功能低下者或老 年人容易过量中毒。不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表体内过程 药物
3、 羟基吸收率(%) 蛋白结合 (%)肝肠 循环 (%)生物转化 (%)肾排出 (%)血浆t1/2 洋地黄 毒苷190100972730701057d地高辛2608530 6.8 51060903336h毛花苷 丙多个20405少极少9010 033h毒毛花 苷K多个255少09010 01219h增强心肌收缩力（正性肌力作用）： 明显增强衰竭心脏的收缩力； 使收缩动作敏捷，舒张期相对延长 ； 心排出量增加；作用机制：抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶 使Na+ 和K+ 交换减少，使心肌细胞内Ca2+ 增多，心肌收缩力增强。【药理作用和机制】 Na+ i 交换进入细胞内的Ca2+， Na+
4、 0交换出细胞外的Ca2+细胞内Na+ 和细胞外Ca2+交换增多，增加了 细胞内Ca2+的含量，同时细胞外Na+的减少，也 使细胞内Ca2+交换到细胞外减少，通过这个双 向机制，使细胞内钙增多，心肌收缩力增强。钠钾 ATP酶钠钙交换AP2K+3Na+K+iNa+iCa2+i强心苷的 作用机制2. 减慢心率（负性频率作用）：继发于强心苷的正性肌力作用特点: 对正常心率影响小；对心率加快者可显著减慢心率；机制： 1) 输出量- 交感神经 -心率2) 增加心肌对迷走神经敏感性3. 降低衰竭心脏的耗氧量 由于心排出量增加，使心室腔内的血液排出完全，心室容积缩小，室壁张力降低，并且心率减慢，所以总体结果
5、心肌耗氧量减低。对正常心脏因收缩力的增加可增强心肌耗氧量，故没有心衰的心绞痛患者不能用强心苷治疗。4.对神经激素的作用 中毒量可兴奋交感神经中枢而引起快速 心律失常； 兴奋脑干副交感神经中枢而引起心率减 慢和房室传导减慢； 能降低血浆肾素水平，减少血管紧张素 和醛固酮的含量。 5.利尿作用： 与肾血流量增加和抑制 Na+-K+-ATP 酶 Na 再吸收有关。6.对心肌电生理特性的影响 增强迷走神经活性，促进K外流。 缩短心房ERP，静息电位增大，传导加快， 是治疗房扑转为房颤的机制； 增加窦房结的最大舒张电位，自律性降低 ，是减慢心率作用的依据； 使房室结传导减慢，ERP延长，也是治疗房 颤和
6、房扑的作用依据， 提高浦肯野纤维的自律性，是强心苷引起 室早、室性心律失常的原因之一。7.心电图的影响治疗剂量强心苷使S-T段下降呈钓鱼钩状，T波低平， Q-T间期缩短， P-R 间期延长。 对高血压、心瓣膜病、先天性心脏病引 起的心衰疗效最好，尤其伴有心房纤颤和 心室率快的心衰效果更好； 对继发于严重贫血、维生素B1缺乏、甲 状腺功能障碍所致的心衰疗效较差； 对肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动 性心肌炎所致的心衰疗效差； 对机械性梗阻如严重二尖瓣狭窄、缩窄 性心包炎所致的心衰无效。【临床应用】 1、充血性心力衰竭 2、心房纤颤和心房扑动 目的是减慢心室率。 通过阻滞房室传导可减少心房的过多冲
7、动传到心室而减少心室频率。强心苷治疗范围小，个体差异大，不良反应多。1、胃肠道反应：最常见的早期中毒症状，停药指征之一，注意与强心苷用量不足鉴别；2、C.N.S反应：视觉障碍（色视障碍），早期中毒症状，停药指征之一；【不良反应】3.心脏反应：最重最危险的反应各种心律失常：1)快速型心律失常 室早是早期中毒症状 2)房室传导阻滞3)窦性心动过缓：60次/分以下，停药指征之一。 心脏毒性是抑制NaK+ATP 酶所致 快速型心律失常：室性早搏、二联律、 三联律，严重并发室性心动过速甚至室 颤。【注意事项】用药期间注意血压，心电图，心率及心律，钾、钙、镁等电介质的浓度和肾脏功能的变化。中毒的预防 l注
8、意中毒的早期症状，一旦出现立即停 药。 l监测地高辛的血药浓度； l避免诱发中毒的因素：低血钾、高血钙 、 l低血镁、缺氧、酸血症、碱血症；肝肾功能障碍； l合并用药：奎尼丁使地高辛血药浓度增 加1倍，维拉帕米使之增加70%；排钾利尿 药和拟肾上腺素药加重强心苷中毒。中毒的治疗 氯化钾： 快速型心律失常。与强心苷 竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合 ； 苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过 速，苯妥英钠可使与强心苷结合的Na+-K+- ATP酶解离下来，恢复酶活性； 利多卡因： 室性心动过速和室颤； 阿托品： 房室传导阻滞、窦性心动过 缓； 0地高辛抗体： 极严重中毒。【中毒的防治】
9、氯化钾可阻止强心苷与Na+-K+-ATP酶的结合，减轻毒性作用，对早搏和二联律患者可口服氯化钾36g/日，如果病情危急或血钾低于正常者可用氯化钾1.53g溶于5%葡萄糖液500ml中缓慢静滴。用药方法 全效量（即洋地黄化），维持量 1.全效量的两种给予方法：速给法：病情紧急,且两周未用过强心 苷。缓给法：病情较轻,且两周未用过强心 苷。 2.每日维持量法：地高辛 0.25mg/日，67天（45个 t1/2）达稳态血药浓度。特点：毒性反应低，不适于急症。【用法和剂量】地高辛 口服 成人常用量：0.1250.5mg，每日 一次，七天可达稳态 血药浓 度；如若快速达 到稳态 血药浓 度，可每68小时
10、给 0.25mg， 总剂 量为每日0.751.25mg；维持量每天一 次为0.1250.5mg。儿童常用量：一个月2 岁 0.050.06mg/kg，25岁 0.030.04mg/kg， 510岁 0.020.035mg/kg，10岁以上按成人 量，将该药 的总量分3次或68小时给 予， 维持量为总 量的1/51/3，每12小时一次或 每日一次。注射剂 成人常用量：静脉注射 0.250.5mg，用5%葡萄糖注射液稀释后缓慢 注射，以后可用0.25mg，每隔46小时按需 要注射，每日总量不超过1mg，维持量 0.1250.5mg，每日一次。儿童常用量：静脉 注射 1个月2岁 0.040.05mg
11、/kg，25岁 0.0250.035mg/kg,510岁 0.0150.03mg/kg ，10岁以上按成人量，将该药 的总量分3次 或68小时给 予，维持量为总 量的25%35% ，每日一次。毒毛花苷K静脉注射 成人常用量：首剂0.1250.25mg加入5%葡萄糖液2040ml后缓慢注射（不少于5分钟），2小时后根据需要可重复给一次，每日总量0.250.5mg，极量为每次0.5mg，每日1mg。儿童常用量：0.0070.01mg/kg，首剂给一半的剂量，其余分成几个相等部分，间隔半小时到2小时给予。磷酸二酯酶抑制药抑制PDE cAMPSR释放Ca2+正 性肌力作用和扩血管外周阻力心输出 量。用
12、于心衰时短时间的支持疗法，尤其 对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。氨力农(armirinone)、米力农(milrinone)维司立农(vesnarinone) 具有正性肌力 和扩血管作用。 抑制PDE ，激活 Na通 道，抑制K+通道，延长APD 。正性肌力 作用抑制PDE Ca2+内流 延长APD Ca2+内流 心肌对Ca2+敏感性匹莫苯（pimobendan）正性肌力作用抑制PDE Ca2+内流心肌对Ca2+敏感性特点： 不增加Ca2+ i即可提高心肌收缩力不作为常规治疗药应用。只用于强心苷治疗效果不佳或禁忌者，适用于伴有心率减慢或有传导阻滞者。多巴胺（dopamine）小剂量激动DA
13、受体肾血流量外周阻量，中剂量激动1受体收缩力（三）儿茶酚胺类多巴酚丁胺（dobutamine）激动1受体心肌收缩力心排出量激动2受体扩血管心脏后负荷异布帕明激动D1、D2、 受体。心肌收缩力心排出量，显著利尿、改善肾功能。其他治疗CHF药 扩血管药治疗CHF机制扩张静脉回心血心脏前负荷 肺楔压 、左室舒张末压 ；扩小动脉外周阻力心脏后负荷 心排血量。硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩 A。硝普钠：扩A、V。哌唑嗪：扩A、V。钙通道阻滞药降低心脏前后负荷，同时激活交感神经，具有负性肌力作用最适于治疗冠心病、高血压和舒张功能障碍的CHF目前不作为治疗CHF的常规用药血管紧张素转化酶抑制药(ango
14、tensin converting enzyme inhibitor,ACEI)卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等治疗CHF的作用机制1) 扩血管、降负荷：Ang,缓激肽降解NO和PGI2。2) 抑制心肌及血管重构：Ang、醛固 酮 3) 血流动力学改变：全身血管阻力 心输出量，改善心室舒张功能；4)抑制交感神经 活性： 血管紧张素II受体(AT1)拮抗药氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦 作用同ACEI且不良反应少。ACEI治疗CHF的机制收缩血管 升高血压ACE局 部及循环血管内皮 B2受体PGI2NO缓激肽失活肽 AngIAngIIACEIACE局 部及循环血管舒张
15、血压下降AngII减少螺内酯（spironolacton）保钾利尿药醛固酮拮抗药 治疗CHF机制醛固酮的效应： 保 Na+ 排 K+ 水肿 心脏负荷 促进纤维细胞的增殖心肌、血管重构 NA游离浓度室性心律失常和猝死螺内酯拮抗醛固酮的作用，改善上述病 变，降低CHF发病率和死亡率。三、利尿药促进Na和水的排泄 心脏前、后负荷轻度CHF单独应用利尿药效果良好中度CHF，可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜连续静脉注射呋塞米。严重CHF伴腹水者，常与ACEI及地高辛合用。利尿药在CHF的治疗中起关键作用1.迅速环境CHF的症状，在数小时或几天内消除肺水肿和外周水肿；2.是唯一能够最充分控制CHF体液潴留的药物；3.合理应用利尿药是成功治疗CHF的关键因素之一。四、受体阻断药治疗CHF的理论基础：CHF时NA的浓度已经足以产生对心肌细胞的损伤。NA作用于1受体通路使心肌细胞凋亡，肾上腺素能神经活性增强介导心肌重构，1受体信号转导的致病性明显大于2和1受体。可选用的受体药物：美托洛尔（metoprolol）卡维洛尔（carvedilol）比索洛尔（bisoprolol）卡维地洛（carvedilol）效果显著作用及机制 1.抗交感神经
