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1、第十章 利尿药及合成降血糖药物 Diuretics & Synthetic Hypoglycemic DrugsIntroduction n从磺酰胺类的化合物发展磺胺类利尿药磺胺类降血糖药物第一节 口服降血糖药 Oral Hypoglycemic Drugs糖尿病nDiabetes Mellitusn胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低n导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常 ，以慢性高血糖为主要表现的一组综合征“三多一少”n多尿、多饮、多食，消瘦糖尿病分类n原发性糖尿病I型糖尿病胰岛素依赖型糖 尿病Insulin dependent diabetes mellitus）nII型糖尿病非胰
2、岛素依赖型糖尿病 NIDDM 约90%以上的糖尿病人属非胰岛 素依赖型糖尿病主要的治疗手段-口服降 糖药口服降糖药的作用机制 n 促进胰岛素分泌剂磺酰脲类n 增加外周葡萄糖利用的药物双胍类n 胰岛素分泌模式调节剂苯丙氨酸类n 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类n 减少肠道吸收葡萄糖的药物-葡萄 糖苷酶抑制剂剂n改善糖尿病并发发症的药药物甲苯磺丁脲nTolbutamide,D-860 ,甲糖宁，雷司的浓,甲 磺丁脲n甲基-N-（丁氨基）羰基苯磺酰胺发 现 n1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗 伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血 糖反应n1955年氨磺丁脲（Carbutamide）
3、首先作为 降糖药使用因有骨髓抑制及肝毒性而停用合成 n由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩 合来制备理化性质 * 酸性 * 鉴定酸 性 n磺酰脲结构可溶于氢氧化钠溶液n可用酸碱滴定法进行含量测定鉴 定 n脲在酸性液中受热易水解析出对甲苯磺酰胺沉淀nm.p. 138n硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热产生正丁胺的臭味磺酰脲类的降糖作用机制 n刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除n长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性增加胰岛素受体数量增加胰岛素与其受体的结合n减少肝糖产生增加肌肉细胞内葡萄糖的转运增加糖原合成酶的活性n特异性地抑制胰岛细胞上的K-ATP通道， 使其关闭，细胞去极化，钾通道关闭，钾
4、 离子停止内流，n钙通道打开，钙离子内流，n从而促进胰岛素分泌tolbutamide作用特点 n降糖作用较弱n但安全有效罕有急性毒性作用n用于治疗轻中度II型糖尿病尤其是老年糖尿病人n注射剂用于诊断胰岛素瘤第二代磺酰脲类口服降糖药 n降糖作用更好、副作用更少n因而用量较小glibenclamide 代谢特点 n代谢产物:反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基 格列本脲代谢产物一半由胆汁经肠道，一半 由肾脏排泄。n代谢产物仍有生物活性肾功能不良者因排除 减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用优降糖那格列奈 nateglinide化学名：N-（反式-4-异丙基环己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸R S
5、那格列奈 nategliniden多晶型化合物，H型、B型和S型，其中有活性 的为H型。n代谢物：均为异丙基氧化产物，几乎均无活性n胰岛素促进剂：与SUR-1受体结合，促进K-ATP 关闭，抑制K外流，胞内Ca浓度增加，胞吐作用 释放胰岛素。那格列奈 nategliniden优点：对胰岛SUR-1和K-ATP通道选择性 高，安全性高；快开-快闭；对血糖水 平敏感，增强高血糖条件活性；对代 谢更具耐受力；无去敏作用n胰岛素分泌模式调节剂/餐时血糖调节剂n同类物：瑞格列奈（心脏毒性高）和米格 列奈（早期及轻度一线药物）罗格列酮 rosiglitazonen化学名：5-4-2-(甲基-2-吡啶氨基)
6、乙氧基苯基甲 基-2,4-噻唑烷二酮罗格列酮 rosiglitazonen胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮）n作用机制：激动过氧化物酶体-增殖体活化 受体（PPAR ），增加肝、脂肪、骨细胞 等对胰岛素的敏感性，促进血糖的摄取、 转运和氧化。n适用于：2型糖尿病患者饮食管理和运动治疗血糖其他药物和胰岛素欠佳盐酸二甲双胍 nMetformin Hydrochloriden1，1-二甲基双胍盐酸盐发 现 n50s发现苯乙双胍的降糖作用n陆续上市Metformin和丁福明（Buformin） Phenformin因发生乳酸性酸中毒，已较少使用 广泛使用Metforminn肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病人的首
7、选药合 成 n由氯化二甲基铵和双氰胺缩合酸碱性 n高于一般脂肪胺的强碱性pKa值为12.4n盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68 呈近中性鉴别 n显氯化物的鉴别反应n加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧 化钠溶液3分钟内溶液呈红色双胍类的降糖机制 n不是促进胰岛素的分泌与磺酰脲类不同n增加葡萄糖的无氧酵解和利用n增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢n减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖n能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖n能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用吸收与代谢 n吸收快，半衰期短（1.52.8小时）n很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合n几乎全部以原形由尿排
8、出因此肾功能损害者禁用老年人慎用主要学习内容 n重点药物n甲苯磺丁脲、格列苯脲、二甲双胍n口服降糖药的分类n各类药物的结构特点n各类药物的作用机制利 尿 药Diuretics利尿药常作为抗高血压用药 n降低血容量排钠利水n长期服用利尿药后，使2受体密度下降40，n使交感神经所产生的血管收缩作用的敏感性降低n原发性高血压患者的肾上腺2受体可达正常人的2 倍n间接使细胞内Na+降低n阻止高血压患者的钠、钙交换倒流,也调节了血压作用机理-原尿的重吸收 n直接影响影响K+、Na+、Cl-等各种电解质的浓度和 组成比例n间接影响作用于某些酶和受体导致尿量增加肾脏加快对尿的排泄利尿药分类 n（1）渗透性利
9、尿药n（2）碳酸酐酶抑制剂n（3）髓袢升支利尿药n（4）保钾利尿药高效利尿药 中效利尿药 低效利尿药主要内容 一、渗透利尿药甘露醇 二、碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺氢氯噻嗪* 三、髓袢升支利尿药呋噻米* 依他尼酸 四、保钾利尿药螺内酯 氨苯喋啶一、渗透利尿药 n形成高渗，阻止重吸收不 易代谢的低分子量的化合物 能过滤通过肾小球到肾小 管不再被重吸收n多羟基化合物（异山梨醇）n糖（葡萄糖、蔗糖）甘露醇 nD-Mannitol作用特点 nD-Mannitol口服不吸收，注射后血浆渗透 压升高n使组织脱水，能降低颅内压和眼内压n在体内不代谢n经肾小球滤过后几乎不为肾小管再吸收n在肾小管保持足够水分以维持渗
10、透平衡n导致水和电解质经肾脏排出体外n产生脱水和利尿作用不良反应 n体液电解质失调等n气温较低时析出结晶n可发生组织肿胀或坏死注射时漏出血管外二、碳酸酐酶抑制剂 n促进Na+的重吸收H+在肾小管与Na+交换n抑制碳酸酐酶作用，导致Na+浓度增加n机体维持渗透压，也增加了排尿量乙酰唑胺nAcetazolamide发现-磺胺的副作用 n现象：凡服用磺胺的动物或人的尿中Na+、K+及 pH值都比正常高食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋 母鸡无足够的碳酸钙n解释：磺胺基团与碳酸离子结构相似,可竞争性抑制 机体内的碳酸酐酶作用 n治疗青光眼、脑水肿与汞剂合用消除心力衰竭性水肿n可口服使用n使用时间长达812hr
11、 nAcetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺 药物的1000倍n1953 始用于临床为第一个非汞利尿剂不良反应 n发生酸中毒n长时间使用碳酸酐酶抑制剂，使尿液更碱化n体液酸性上升n碳酸酐酶抑制剂失去利尿作用n直到体内重新达到酸碱平衡n利尿作用有限氢氯噻嗪nHydrochlorothiazide 双氢克尿噻n6- 氯-3,4-二氢 -2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二 氧化物发现(1) n磺胺化合物有利尿作用n间位再引入磺酰胺基团后n排Na+ 和Cl-的作用显著增强发现(2) n在苯核上引入Cl-和NH2后 ，可进一步增加活性弱的碳酸酐酶抑制剂n当NH2被酰化后，意外
12、地 环合成苯并噻二嗪类合成 理化性质 n1，酸性n2，固体稳定n3，水解性n4，鉴别反应酸 性 npKa (HA)= 7.0, 9.2易溶于碱水溶液n如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺n磺酰基的吸电子效应n思考：npKa (HA)= 7.0, 9.2分别属于那一个结构？ 固体稳定 n固体室温贮存5年，未见显著降解n加热至2302hr，仅见颜色略变黄色其它物理性质未有显著变化n对日光稳定但不能在强光下曝晒作用和用途 n抑制Na+和Cl-的重吸收n有轻微的抑制K+和HCO3-的重吸收作用n治疗n心因性水肿n因肝、肾疾病引起的水肿n高血压不良反应 n长期使用可发生缺钾n过敏反应、胃刺激、恶心、电解质
13、失衡如低血钾、低氯碱中毒n噻二唑类药物具有交叉过敏反应Hydrochlorothiazide 构效关系 类似药物 n喹唑啉酮衍生物n酮基置换苯并噻二唑的砜基n有利尿作用，副作用也相同n结构与苯并噻二唑利尿药极相似三、髓袢升支利尿药 n强效利尿药呋噻米nFurosemide n速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸n5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-（2- furanylmethyl）amino benzoic acid理化性质 n具有酸性，pKa 3.9nFurosemide的酸性比噻嗪类强羧基和磺酰氨基鉴别反应 nFurosemide钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色铜 盐沉淀n可
14、水解后，重氮化偶合作用机理 n作用在肾脏髓质升支部位n很强的抑制重吸收的作用n也影响近曲小管和远曲小管n起效快n但作用时间短体内代谢 nFurosemide大多以原形排泄n仅有少量的代谢物n多发生在Furosemide的呋喃环上作用特点 nFurosemide的促NaCl排泄作用为噻嗪类利 尿药的8到10倍。作用时间则较短为68h，nFurosemide不但有排泄Na+和Cl-的作用而 且还有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用临床应用 n能有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹 水、肾性浮肿。n有温和的降低血压的作用不良反应 n体液和电解质的失衡n高尿酸症n胃肠道反应四、保钾利尿药 n盐皮质激素的完全拮 抗剂-螺内酯（如醛固酮）n有抑制排钾和重吸收 钠的作用从而具有利尿作用
