药品风险管理与安全用药

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1、药品风险管理与安全用药广东省人民医院 广东省医学科学院 李桃提纲 一、历年药害事件回顾 二、药品风险基本概念 三、药品风险的起因 四、药品风险管理概述 五、结语一、历年药害事件回顾千手观音21位演员中18人因药致聋被称为20世纪最大的药物灾难！ 二十世纪发生在全世界的重大药害事件 （一）、氨基比林与白细胞减少症 19221934年，氨基比林作为一种新 型的解热镇痛药物流行于欧洲、美国，常被 人们用于退热、止痛。造成众多用药者粒细 胞缺乏，在美国死亡1981人，在欧洲死亡 200余人，然而人们并未引起重视。服用氨 基比林的患者有许多人发生了口腔炎、发热 、咽喉疼痛等症状，血象检查发现粒细胞大 量

2、减少。在美国到1934年有1981人死于与 使用本用有关的疾病。在欧洲大约有200人 死亡。 二十世纪发生在全世界的重大药害事件 （二）、二硝基酚、三苯乙醇与白内 障 三十年代初期美国流行“药物减 肥”，在美国、欧洲部分国家、巴西 等过许多妇女使用二硝基酚做为减肥 药。到1937年人们发现这些国家的 白内障患者大量增加，调查发现这些 患者均使用过二硝基酚，白内障的发 生率大约在1%左右。 二十世纪发生在全世界的重大药害事 件 三苯乙醇为一种降低胆固醇的药物，于 20世纪50年代后期上市，临床上很快 就发现该药能引起脱发、皮肤干燥、男 性乳房增大、阳痿、视力下降、白内障 ，在美国有几十万人服用过

3、此药，引起 白内障的约千人。二十世纪发生在全世界的重大药害事件 （三）、磺胺酏引起严重的肾脏损害 1937年美国某工厂使用二甘醇 代替酒精生产磺胺酏剂，用于治疗感 染性疾病，结果有300多人发生肾功 能衰竭，107人死亡。二十世纪发生在全世界的重大药害事 件 （四）、氯磺羟喹与亚急性脊髓视神经病 氯磺羟喹于1933年上市，主要用于治疗 阿米巴痢疾并能预防旅行者腹泻，因此很快流 行到许多国家。大约在30多年后首先在日本发 现许多人出现双足麻木、刺痛、寒冷、全身无 力等症状，约半数左右的病人伴有不同程度的 瘫痪，大约有1/4的病人出现视力减退。流行 病学调查发现这是由于服用氯磺羟喹而引起的 亚急性

4、脊髓视神经病。由于使用此药而造成的 残疾人大约有1万多人，死亡约500人。 二十世纪发生在全世界的重大药害事 件 （五）、孕激素与女婴外生殖器男性化畸形 黄体酮等孕激素是上世纪三、四十年代 治疗习惯性流产等妇科疾病的常用药物，在 50年代美国霍普金斯大学医院的医生发现有 许多女婴（大约有600名）出现外生殖器男 性化畸形，并对此进行了大量的调查，结果 发现这种异常现象与女婴的母亲在孕期曾服 用孕激素有关。经过多种动物实验证实孕激 素能引起动物雌性幼仔发生外生殖器雄性化 现象。 二十世纪发生在全世界的重大药害事件 （六）、己烯雌酚与少女阴道癌 少女患阴道癌的发病率非常低，但在 19661969年

5、间，美国波士顿市妇产 医院的医生们竟然发现了8例少女患有阴 道癌，其比例远远超过了自然发病率。随 后进行的流行病学调查研究发现，这些病 例的发生与其母亲在孕期服用己烯雌酚有 密切的关系。 二十世纪发生在全世界的重大药害事件 （七）、反应停事件 反应停（沙利度胺）最早于1956年 在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应， 临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚 洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的 17个国家。到1960年左右，上述国家突 然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小 ，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身 体上，其形状酷似“海豹”部分新生儿还 伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等 。二十世纪发生

6、在全世界的重大药害事件 大量的流行病学调查和大量的动物实验 证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的 母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。 “海豹肢畸形”患儿在日本大约有 1000名，在西德大约有8000名！全 世界超过1万人！这就是著名的“沙利 度胺不良反应事件”。 近十年我国十大药害事件 （一）、 “梅花K”事件2001年8月24日，湖南省株洲市药监 局接到群众举报：该市多人服用“梅花K”黄 柏胶囊中毒住院。经株洲市药检所抽样检验， 检出非法添加的四环素成分，初步认定该“梅 花K”系假药。湖南省药检所检测表明：由于 厂家添加了过期的四环素，其含有的降解产物 远远超过国家允许的安全范围，特别是差向脱

7、 水四环素，服用后引起肾小管性酸中毒，临床 上表现为多发性肾小管功能障碍综合症。株洲 市“梅花K”中毒人数共达128人，至 2001年9 月17日，还有50多人仍未出院。 近十年我国十大药害事件 （二）、关木通事件关木通事件，或称龙胆泻肝丸事件，也称马兜铃酸 肾病事件， 此事件首次被公开披露是在1993年的比利 时。当地一些妇女因服含广防己的减肥丸后导致严重肾 病。后经政府调查，发现大约 10 0 0 0名服该药的妇女 中至少有 110人罹患了晚期肾衰竭，其中 6 6人进行了 肾移植，部分病人还发现了尿道癌症；1999年英国又报 道了2名妇女因服含关木通的草药茶治疗湿疹导致晚期 肾衰竭的事件。

8、龙胆泻肝丸原配方的药味中有“木通”，主要指木通 科的白木通或毛茛科的川木通，这两类木通均不含马兜 铃酸。但在20世纪30年代，东北的关木通首次进入关内 ，并逐渐占领了市场。到了80年代已被全国广泛应用， 于是白木通退出市场。近十年我国十大药害事件 由于龙胆泻肝丸的广泛使用，马兜铃酸肾病 在中国悄悄地、快速地蔓延。国人并非没有注意到 关木通的肾毒害作用，只是诸多研究、报道 、文献和报告都没有引起当局的重视。2003 年2月，新华社记者朱玉龙胆泻肝丸是清 火良药还是“致病”根源？等系列报道，顿 时震惊了国家药监局和众多的“龙胆丸”受害 者！ 马兜铃酸肾病患者据新华社原来的报 道：全国有200多家药

9、厂都曾生产龙胆泻肝 丸，致病人数约10万人。 近十年我国十大药害事件 （三）、奥美定事件1999年5月17日，“吉林富华”自主研发的新 产品“奥美定”（其主要成分也是聚丙烯酰胺水凝 胶），获国家药监局批准，进入临床试用。2000年 12月，奥美定正式取得国家局医疗器械注册证 。奥美定被作为植入人体的软组织填充材料，广泛 用于注射隆胸、丰颞、隆颊、隆臀等美容术。 但 这种无色透明类似果冻状的胶态物质，具有侵入性 、渗透性和流动性，注入后部分胶体物质会渗入胸 肌内及腋窝，并且会不断地侵入乳房腺体组织，从 而导致各种病变，甚至在重力作用下游走全身。近十年我国十大药害事件 国家药品不良反应监测中心数据

10、显示，2002年到 2005年11月，共收到与注射用聚丙烯酰胺水凝胶有关 的不良事件报告183份，其中隆乳161例。不良事件的 表现包括：炎症、感染、硬结、团块、质硬、变形、 移位、残留等。2006年4月国家评价中心的凝胶安 全评价报告显示，在2002年至2006年2月底，国内 学术期刊上公开发表的48篇研究文献表明，接受注射 聚丙烯酰胺水凝胶隆胸的11360人中，有880例引起了 并发症，发生率为7.75%。而聚丙烯酰胺水凝胶在体 内存在降解的可能，一旦降解成单体丙烯酰胺，具有 神经毒性、生殖毒性、致癌性等毒害，世界卫生组织 已将这种物质列为可疑致癌物之一。 近十年我国十大药害事件 （四）、

11、亮菌甲素注射液事件2006年4月22日、23日，广州中山三院传染 科二例重症肝炎病人先后突然出现急性肾功能衰竭症 状。29日和30日，又有病人连续出现该症状。5月2日 ，院方基本认定这起事件确实是亮菌甲素注射液引起 的。 经调查，齐二药生产的亮菌甲素注射液所需要的 溶剂丙二醇是假冒的，将工业原料二甘醇冒充药用辅 料丙二醇。假冒原料进厂后，化验室主任陈桂芬等人 严重违反操作规程，未将检测图谱与标准图谱进行对 比鉴别，并在发现检验样品相对密度与标准严重不符 的情况下，将其改为正常值，签发合格证。致使假冒 辅料投入生产，制造出毒药“亮菌甲素注射液”并投入 市场，最终导致13人死亡，部分人肾毒害的惨剧

12、。近十年我国十大药害事件 （五）、鱼腥草注射剂事件 早在上世纪60年代，我国科技人员即开始 鱼腥草注射剂的研制，70年代开发成功并上市 使用。该药是临床常用抗菌药物，在抗病毒、 退热等方面疗效可靠、速度快，具有不产生抗 药性、价格低廉等优点，被称作“中药抗生素” 。近十年我国十大药害事件 2003年8月，国家ADR监测中心通报了鱼腥草注射 液的严重不良反应；此后，各地大量的关于鱼腥草注射 液的不良反应被发现和报告，其中，有为数不少过敏性 休克引起的死亡案例。2006年1至5月，全国鱼腥草注 射液不良反应报告大幅增多，引起社会广泛关注。2006 年6月1日，国家局印发关于暂停使用和审批鱼腥草注

13、射液等7个注射剂的通告，决定暂停使用和审批鱼腥 草类的7个注射剂。 国家局叫停文件下发后，2006年 6月5日随即启动了对7个鱼腥草类注射剂安全性的鉴定 评价工作，并于9月1日形成综合鉴定意见。9月5日，国 家局印发关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决 定的通知，有条件地恢复肌内注射用鱼腥草类注射剂 的使用。近十年我国十大药害事件 （六）、欣弗事件2006年7月24日，青海省西宁市部分患 者使用上海华源股份有限公司安徽华源生物 药业有限公司（以下简称“安徽华源”）生产 的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（即“欣弗” 注射液）后，出现胸闷、心悸、心慌、寒战 、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过 敏

14、性休克、肝肾功能损害等临床症状。随后 ，黑龙江、广西、浙江、山东等省区也分别 报告发现类似病例。近十年我国十大药害事件 8月15日，国家局通报了“欣弗”事件的 调查结果。导致这起不良事件的主要原因是 ，“安徽华源“2006年6月至7月生产的“欣弗” 注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌 温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量（ 该药品按规定应经过105摄氏度、30分钟的 灭菌过程。但“安徽华源”却擅自将灭菌温度 降低到100摄氏度至104摄氏度不等，将灭菌 时间缩短到1到4分钟不等），影响了灭菌效 果。经中国药品生物制品检定所对相关样品 进行检验，结果表明无菌检查和热原检查不 符合规定。近十年

15、我国十大药害事件 （七）、甲氨蝶呤事件2007年7月6日,国家药品ADR监测中心陆续 收到广西、上海等地部分医院的药品不良反应报 告：一些白血病患儿使用 “上海华联”生产的部 分批号的注射用甲氨蝶呤后出现下肢疼痛、乏力 、进而行走困难等症状。8月，北京、安徽、河 北、河南等地医院有关使用“上海华联”药品发生 不良事件的报告，陆续上报到国家药品不良反应 监测中心。此时，发生不良事件的药品已涉及该 厂甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷两种注射剂。近十年我国十大药害事件 9月14日，药监、卫生部门的联合专家组 基本查明，华联制药厂在生产过程中，现场 操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲 氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷药

16、品中，导致了多个 批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成重大 的药品生产质量责任事故。混入的长春新碱 注入体内后，对身体的中枢神经系统造成严 重损害，导致绝大多数使用问题药品的患者 ，下肢疼痛、麻木、继而萎缩，无法直立和 正常行走。危害后果：造成全国多地区总计 130多位患者，受到严重的神经系统和行走功 能损害。 近十年我国十大药害事件 （八）、博雅人免疫球蛋白事件 2008年5月28日，江西省食品药品监管局接到南昌大学第二 附属医院报告，称5月22日至28日，先后有6名患者在使用标示 为江西博雅生物制药公司（以下简称“江西博雅”）生产的静 脉注射用人免疫球蛋白（PH4）(批号20070514、规格52.5g) 后发生死亡。经该院分析，死亡的原因与使用该批号药品有一 定关联性。 6月2日，经中检所对所抽取的医院、经营企业、生产企