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1、肿瘤个体化治疗 基础研究和临床实践的结 合马胜林 杭州市第一人民医院 杭州市肿瘤医院2011.10 杭州医学模式的转变经验医学个体化医学2121世纪肿瘤临床治疗世纪肿瘤临床治疗 的三大共识的三大共识循证医学规范化个体化肿瘤个体化治疗研究整体方案正常对 照病例基因型、表型传统的流行病学调 查肿瘤风 险预测 模型的 建立病例基因型、表型 临床病理因素 治疗疗效数据 预后随访信息预后预测药物疗效预 测药效学评估肿瘤 早期 干 预治疗方 案选择药物选 择治疗剂 量的调 整一、肿瘤易感性预测 与个体化治疗模式AverageModerateHighVery HighRiskLife style chang
2、eScreeningChemo- preventionProphylactic surgery肿瘤易感性预测 与个体化治疗研究策略-以基因组医学为基础的肿瘤个 体化治疗以候选基因 为基础 的方法以基因通路 为基础 的方法全基因组 分析方法遗传变异分析：SNP单倍体型分析拷贝数变异分析nAssociation between a 15q25 gene variant, smoking quantity and tobacco-related cancers among 17 000 individuals. Int J Epidemiol. 2009 Sep 23. nGenome-wide a
3、ssociation and replication studies identify four variants associated with prostate cancer susceptibility. Nat Genet. 2009 Sep 20. nA genome-wide association study identifies a new ovarian cancer susceptibility locus on 9p22.2. Nat Genet. 2009 Sep;41(9):996-1000. nGenome-wide association study identi
4、fies variants in the ABO locus associated with susceptibility to pancreatic cancer. Nat Genet. 2009 Sep;41(9):986-90. 中国：2009年“十一五”国家高技术研究发展计划（863计划）“常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究”食管癌肺癌二、肿瘤预后预测与个体化治疗研究-筛选肿瘤侵袭性相对高、预后不 良的患者而进一步治疗-以表达谱为基础的肿瘤个体化 治疗单基因 预测全基因表达谱 分析方法基因表达分析：免疫组化， 液向蛋白芯片 RT-PCR基因芯片多基因预测体外成瘤动物模型分析
5、 ：将表达不同基因的 细胞构建移植瘤动物模 型乳 腺 癌nTAILORx (trial assigning individualized options for treatment ,Rx）Oncotype DX， Genomic Health nMINDACT (Microarray in Node-Negative Disease May Avoid Chemotherapy)MammaPrint, AgendianA Genomic Strategy to Refine Prognosis in Early-Stage NonSmall-Cell Lung Cancer. N Engl
6、J Med. 2006 Aug 10;355(6):570-80nA five-gene signature and clinical outcome in non-small-cell lung cancer.N Engl J Med,2007,356(1):11-20 nThree immunomarker support vector machines-based prognostic classifiers for stage IB non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009;27(7):1091-9. nIdentification
7、of gene signatures and molecular markers for human lung cancer prognosis using an in vitro lung carcinogenesis system. Cancer Prev Res (Phila Pa). 2009 Aug;2(8):702-11. 肺癌Ongoing project 非小细胞肺癌脑转移风险预测 分子模型的建立 n局部晚期NSCLC患者经过综 合治疗后，局部控制率可达 到50%以上，中位生存期为 15-25个月。n局部晚期NSCLC脑转移的发 生率高达21%-54%，39%的局 部进展期NS
8、CLC全脑转移发 生在开始治疗的6个月后。n一旦出现脑转移，其治疗手 段便十分有限，预后很差， 中位生存期3-6个月左右。相对高的脑转移风险已成为局部晚期NSCLC患者治疗失败的最 关键因素，如何防止脑转移的发生倍受临床肿瘤专家的关注。预防性全脑照射（PCI） 筑就肺癌脑转移的防线如何预测肺癌脑转移，筛选高危病人及早进行 PCI是目前临床急需解决的问题。 肿瘤异质性明显，小细胞肺癌脑 转移发生率为65%-80%，非小细胞肺癌脑转移的发 生率为21%-54%。n1. 小细胞肺癌：PCI能明显降低脑转移发生率，提高其3 年生存率5.4%；n2. 非小细胞肺癌：PCI 能降低局部晚期NSCLC患者脑
9、转 移发生率约50%。 RTOG 0214: NSCLC无明确的PCI指 征肿瘤干细胞干性维持基因表皮-间质转化相关基因脑组织特异表达基因细胞因子三、药物疗效预测与个体化治疗研究-筛选获益患者，提高疗效，减少 毒副反应以细胞实验为基础的研究 回顾性转型性临床研究前瞻性转型性临床研究1.以细胞实验为基础的研究Ongoing project耐吉非替尼肺癌人细胞株的建立 及获得性耐药机制的探讨PC-9细胞PC-9-ZD细胞Cell death rate after 24 h of gefitinib treatment in PC-9-ZD cells and parental PC-9 cells
10、突变富集-液向芯片检测PC-9 和 PC-9-ZD 细胞中 EGFR、 K-RAS 、PIK3CA基因的突变These four patients all showed EGFR mutant (E19 or E21, but no response to TKI, then we tested pathway of the same sample The patient showed EGFR mutant (E19 or E20) and PR to TKI at the beginning, however, she progressed 4 months later, then we
11、tested pathway of the serum sample taken at the stage when she progressed. 临床标本中的突变情况临床标本中的突变情况Ji Ji Yuan, Ma Yuan, Ma Sheng-linSheng-lin, et , et al.Anticanceral.Anticancer Drugs. 2009 ;20(9): 832-837. Drugs. 2009 ;20(9): 832-837.Cell cycle pattern of PC-9 or PC-9-ZD cells with or without gefitinib
12、 treatment (1 mmol/l) for 72 h.Western blotting analysis was performed in PC-9 or PC-9-ZD cells.Ma S, et al. , et al. BiochimBiochim BiophysBiophys ActaActa. 2008 May;1783(5):935-40. 2008 May;1783(5):935-40.P21蛋白在临床标本中的 表达Case 1Case 2病情进展，锁骨上淋巴结穿刺 P21-治疗前活检组织 P21 +吉非替尼获得性耐药机制nPIK3CA基因突变nAkt信号通路激活n细胞
13、周期抑制蛋白P21表达下调Ongoing project 吉非替尼耐药后治疗方案选择的体外 研究n细胞因子n培美曲塞 n多西他赛n中药n热疗n放疗Combined treatment with TNF-a/gefitinib alleviates the resistance to gefitinib in PC-9 cells Ji Yuan, Ma Sheng-lin, Lu Yan-Jun et al. Anticancer Drugs. 2009 ;20(9): 832-837.Iressa联合榄香烯 对PC9/G细胞的杀伤 作用其他药物和治疗方案的细胞杀伤图2. 回顾性临床转型性研究
14、临床标本肿瘤组织外周血淋巴细胞外周血脱落肿瘤DNA片 段外周血循环肿瘤细胞骨髓脱落肿瘤细胞唾液、尿液、粪便等研究类型生殖细胞遗传变异体细胞突变研究体细胞表遗传研究体细胞编码RNA表达研 究体细胞非编码RNA表达 研究DNA修复基因SNP与非小细胞肺癌 放化疗疗效相关性研究Chemotherapy alone groupRadiochemotherapy groupSu D, Ma S, Liu P, Jiang Z, Lv W, Zhang Y, Deng Q, Smith S, Yu H. . Lung Cancer. 2007 ;56(2):281-28Lung Cancer. 2007
15、;56(2):281-28药物相关基因与卵巢癌患者预后回顾性研 究nSmith S, Su D, Yu H ,et al. J Clin Oncol. 2007 Nov 20;25(33):5172-9. nSu D, Ma S, Yu H ,et al. Cancer. 2009 Jun 1;115(11):2453-63 .病人 资料 (n=17 8) n1991.10-2000.2n 病人年龄（median 57.4, 26-82岁）n103 顺铂为基础的但不 含紫杉醇化疗方案n75 顺铂为基础的但不 含紫杉醇化疗方案Variable N (%) Stage 1-2 45 (25.3%)
16、 3-4133 (74.7%) Grade 1-257 (32.0%) 3121 (68.0%) Histology Non-Serous 77 (43.3%) Serous 101 (56.7%) Debulking results Optimal 87(48.9% )Sub-optimal 91 (51.1%) 药物相关基因与卵巢癌患者预后回顾性研 究疗疗效评评价：有可测测量病灶分为为CR、PR、SD、PD；无可测测量病灶根据CA125水平。无疾病进进展生存时间时间 （median 19.8, 0.689.9 month）总总生存时间时间 （median 37.5, 0.6114.1 month）无疾病进进展生存86例（49.3%） 复发发后仍生存25例（14.0%）复发发后死亡67例（37.6%）Kaplan Meier estimates of survival by ercc1 ex
