《罗格列酮与二甲双胍对实验性2型糖尿病大鼠肾脏保护作用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《罗格列酮与二甲双胍对实验性2型糖尿病大鼠肾脏保护作用（80页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、河北医科大学硕士学位论文罗格列酮与二甲双胍对实验性2型糖尿病大鼠肾脏保护作用姓名：徐焕宇申请学位级别：硕士专业：内科学指导教师：王战建20050301中 文 摘 要罗格列酮与二甲双皿对实验性2 型糖尿病大鼠肾脏保护作用摘要目 的:糖尿病肾 病 ( d i a b e t i c n e p h r o p a t h y , D N )是糖尿 病重要的慢性微血管并发症之一， 在临床上持续蛋白尿超过 5 0 0 m g / 2 4小时并伴有糖尿病视网膜病变而无其他肾脏疾患 即可诊断为D N o D N早期的主要临床表现为微量蛋白尿， 并 与高血糖、高血压、吸烟和高血脂相关。随着糖尿病发病率 逐年
2、增高及发病人群的低龄化， 糖尿病肾病的发病人数也逐 年上升。罗格列酮 ( R S G ) 属于唾哇烷二酮类药物 ( T Z D s ) , 是一种新型的口 服抗糖尿病的药物， 该类药物是通过结合并 激活一种核转录因子过氧化物酶体激活物受体( P P A R - 丫 ) 增 强胰岛素敏感性而发挥作用。 它们可以降低胰岛素抵抗和游 离脂肪酸水平。 近年来发现尚有独立于胰岛素增敏/ 降血糖之 外的直接保护肾脏的作用，该作用与抑制细胞增殖肥大有 关。 二甲 双肌通过增加外周组织对葡萄糖的摄取及抑制糖原 异生、糖原分解等途径降低血糖。除此之外，二甲双IK尚具 有降低胰岛素水平、增加胰岛素敏感性，降压，改
3、善致动脉 粥样硬化脂相，改善血液动力学及血管平滑肌的舒缩功能的 作用， 故对2 型糖尿病患者的微血管危险因素有一定的有益 作用。因此， 本研究通过喂养高热量饮食并通过腹腔注射小 剂量的链服佐菌素 ( S T Z ) ，建立具有 I R的2型糖尿病大鼠 模型， 并分别给予R S G 、二甲双肌治疗， 在此基础上观察胰 岛素抵抗相关因素的变化， 并探讨D N的发病机制， 阐明R S G中 文 摘 要与二甲 双呱阻止或延缓D N发生发展的作用机制。方法: 将实 验动物随 机分为正常对照组( N C组) 和糖尿病 组 ( D M组) ， 正常对照组喂养标准大鼠 饲料， 糖尿病组饲以 高糖高脂饲料 (
4、其中含蔗糖 1 0 %, 熟猪油1 5 %， 胆固醇2 %, 胆酸 0 .2 5 %) 4周，诱发胰岛素抵抗，继以 腹腔注射小剂量 的链脉佐菌素 ( S T Z , 3 0 m g / k g ) ， 损伤部分胰腺，使之出 现 高血糖。 8 周末把糖尿病大鼠随机分为糖尿病对照组 ( D M- C 组) 、糖尿病罗格列酮治疗组 ( D M- R组) 、糖尿病二甲双肌 治疗组 ( D M- M 组) 。从实验第 9周起，D M- R组以 R S G 3 m g / k g .d 溶于蒸馏水灌胃， 每日 一次; D M- M组以二甲 双肌6 2 5 m g / k g .d 溶于蒸馏水， 分两次灌胃
5、， N C组和D M - C 组给予等量蒸馏水。实验全程共持续 1 8 周，于实验的4 周、 8周、1 8周末分别测量体重，采血测定空腹血糖 ( F B G ) , 血清胰岛素( F I N ) 、 血清甘油三M IN ( T G ) 、 血清总胆固醇( T C ) o 第 1 8 周末实验结束前，代谢笼收集2 4 小时尿液，放射免疫 分析法测定尿白蛋白排泄率( U A E R ) ; 股动脉放血处死动物， 收集血液，全自 动生化分析仪测定 T G , T C ，氧化酶法测定 F B G ,酶联免疫分析法测定血清转化生长因子0 i ( T G F - 口 ， ) 及放射免 疫分析法测定血 清瘦
6、素( L e p t i n ) 水平， 分析T G F - R , , L e p t i n , U A E R与胰岛素抵抗的相关性。 取肾 脏进行H E , P A S 及免疫组化染色及电镜观察，观测肾脏形态及病理变化，用 免疫组化的方法检测肾脏 T G F - (3 , 的蛋白 表达水平，反转录 多聚酶链反应 ( R T P C R )检测T G F - 昌 M R N A水平。结果1 . 糖尿病组大鼠喂养高糖高脂饮食4 周后，其体重较正 常对照组增加，差异有显著性 ( P 0 .0 5 ) , H O M A - I R较对正常对照组升高且差异具有显著性 ( P 0 .0 5 ) ;
7、血清 T G , T C较 正常对照组升高且具有显著性差异 ( P 0 .0 5 ) ; H O MA - I R与正 常对照组相比显著升高 ( P 0 . 0 5 , P 0 .0 5 ) ，血清瘦素水平较糖尿病对照组降低但也无显著性 差异 ( P 0 .0 5 ) .5 . 糖尿病对照组T G F - 口 1 的蛋白 表达和T G F - 肠 m R N A较 正常对照组明显升高( P 0 . 0 5 ) ; H o m e o s t a s i s Mo d e l A s s e s s m e n t o f I n s u l i n R e s i s t a n c e (
8、H O MA - I R ) w a s m a r k e d l y i n c r e a s e d c o m p a r e d w i t h n o r m a lc o n t r o l g r o u p ( P 0 .0 5 ) ; H O MA - I R w a s m a r k e d l y i n c r e a s e d c o m p a r e d w i t h n o r m a l c o n t r o l g r o u p ( P 0 .0 5 ) .5 . C o m p a r e d w i t h N C , p r o t e
9、i n a n d m R N A e x p r e s s i o n o f T G F - /3 , w a s m a r k e d l y i n c r e a s e d i n D M( P 0 . 0 5 , P 0 . 0 5 ) .6 . L i g h t m i c r o s c o p y s h o w s : C o m p a r e d w i t h N C , G l o m e r u l a r h y p e t r o p h y , m e s a n g i a l e x p a n s i o n , t h i c k e n i
10、 n g o f g o m e r u l a r b ase m e n t m e m b r a n c e i n D M- C . E l e c t r o n m i c r o s c o p e s h o w s : a n i n c r e a s e i n m e s a n g i a l m a t r i x , Wi t h p r o g r e s s i o n , c a p i l l a ry w a l l t h i c k e n i n g a n d m e s a n g i a l w i d e n i n g l e a d
11、t o c a p i l l a ry n a r r o w i n g .i t w a s i m p r o v e d i n D M- C a n dDM- M.7 . N O MA - I R w a s s i g n i f i c a n t l y c o r r e l a t i o n w i t h k i d n e y w e i g h t/ b o d y w e i g h t , s e r u m T G F - (3 , , s e ru m l e p t i n a n d s e r u m T G . U A E R w a s s i
12、g n i f i c a n t l y c o r r e l a t i o n w i t h k i d n e y w e i g h t i b o d yw e i g h t , s e rum T G F - 尽 , , s e ru m l e p t i n , s e rum T G.Co n c l u s i o n s1 . F e d w i t h h i g h - s u c r o s e - h i g h - f a t d i e t f o r 4 w e e k s , t h e n r a t s w e r e i n j e c t
13、e d a l o w d o s e o f S T Z i n t r a p e n i t o n e a l l y , b y w h i c h t h e r a t m o d e l o f t y p e 2 d i a b e t e s m e l l i t u s c a n b e e s t a b l i s h e d . T h i s r a t m o d e l o f t y p e 2 d i a b e t e s m e l l i t u s w i t h h y p e r g l y c e m i a ,d y s l i p i
14、 d e m i a , I R a n d t y p i c a l r e n a l l e i s i o n s . I t i s s i m i l a r t o t y p e 2 d i a b e t e s o f h u m a n b e i n g . S o t h i s m o d e l m a y b e u s e d t o s t u d y】 0英 文 摘 要c h r o n i c c o m p l i c a t i o n s o f t y p e 2 d i a b e t e s m e l l i t u s i n h u
15、m a n .2 . H O MA - I R w a s s i g n i f i c a n t l y c o r r e l a t i o n w i t h s e r u m T q l e p t i n a n d k i d n e y w e i g h ti b o d y w e i g h t . T G F - (3 , l e v e l i n d i a b e t i c r a t s . T h e s e m e t a b o l i c a b n o r m a l i t i e s o f t y p e 2 d i a b e t e
16、s m e l l i t u s a r e t h e r i s k f a c t o r s o f t h e d e v e l o p i n g o f D N .3 . A s i m p o r t a n t i n fl a m m a t o ry f a c t o r ,t h e s e r u m T G F - 尽 I w a s e l e v a t e d a n d s i g n i f i c a n t l y c o r r e l a t i o n w i t h U A E R i n d i a b e t i c r a t s . Mo r e v e r , t h e p r o t e i n e x p r e s s i o n o f T G F - 口 l a n d T G F - 0 , m R N A w e r e e l e v a t e d m a r k e d l y o n r e n a l t
