《抗乙肝药物恩替卡韦重要中间体的合成》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗乙肝药物恩替卡韦重要中间体的合成（55页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、四川大学硕士学位论文抗乙肝药物恩替卡韦重要中间体的合成生物化工专业研究生 : 冉茂盛指导教师: 宋航教授乙肝作为一种常见病和多发病对人类健康危害极大。世界上感染乙肝病 毒的人数 众多，因此乙 型肝炎感染 在世界范围内 仍是一个重要的健康问 题， 而目 前临 床用于治疗乙 肝的药物疗效却不是让人满意。恩替卡韦具有显著抗 H B V活性同 时没有明显的毒性。 和其它抗乙 肝病毒药 物相比，恩替卡韦还具有服用剂量小， 长期服用耐药发生 率低等优点。更重要的是， 对其它抗乙 肝 病毒药物产生耐药性的 病人，服用恩替卡韦同 样有效，另外和其它抗乙 肝药 物联合使 用还可以使抗乙 肝病毒疗效提高。因此恩替
2、卡韦目 前被认为是治疗 慢性乙肝 病毒感染的临床候选药物之一。本品由美国 百施美施贵宝公司研制开发， 已 于2 以 拓年首次在中国上市。 做为核昔类似物， 恩替卡韦的合成不但 可以 指导 其它该 类药物的 合成工艺，还有利于开发核昔类似物的新型药物。己报道的恩替卡韦重要中间体合成方法较多，但普遍存在生产成本高，合成路线长， 生产规 模小等缺陷，在参考有关文献的基础上，本论文对于各合成 路线进行了 分析，并对合成进行了 工艺 优化改进。研究工作从聚环戊二烯出发，经过烷基化、不对称硼氢化一 氧化、环氧化、上节基保护基等 6步反应得 到碳环部分关键中间 体: 通过取代反应得到 嗦吟 部分2 一 氨基
3、一 6 一 节氧基嗦吟。在制备关键中间 体4( l s， Z R ) 一 2 一 1 ( 节氧 基)甲 基卜 3 一 环戊烯一 1 一 醇时， 探 索了环戊二烯钠对反应产率的影响， 通过改 变反应溶剂， 变换实验过程操作 条件，后处理以 二次柱层析和梯度洗脱来优化纯化过程，将产率由21% 提高到26.5 % ， 并简化了实验操作步骤: 在制备中 间体5( 1 s， 2 R ， 3 5 ，5 R)一I( 节氧基 ) 甲 基1 石 一 氧杂二环3 . 1 .0己 一 3 一 醇时，寻找环氧化过程高度立体选择性的催化 剂，查阅 相关文献资料和参考相关有机实 验结果后，最后选择以 叔丁基过氧 化氢2
4、乙 酞丙酮氧钒为 氧化剂， 产率达到73%， 光学纯度和文献数据基本一致:四川大学硕士学位论文在 制备中间体 ( 1 5 ，2 R， 3 s， S R 卜 3 一 节氧基 一 2 一 ( 节氧基) 甲基1 一 6 一 氧杂二环31 ， 01己烷时，总结了可能影响反应产率的各种因素，通过优化反应条件，使反应产 率 达到69%: 在制备 2 一 氨基一 6 一 节氧基嗓吟时， 研究了温度对整 个反 应过程影响， 纯化过程利用重结晶代替柱层析， 使反应产率提高到 687 %。经过以上 改 进， 使整个合成路线收 率有所提高， 成本降低， 操作简化， 并有效的 缩短 了 反应步骤，为将来大规模生产打下
5、了 基础。关键词:恩替卡韦，抗乙肝药物，合成，重要中间体，工艺改进四川大学硕士学位论文S y n the s i s o f the Kcy I n t e r me d i a t e o f the A n ti HB VAg e ntE n t e c a vi rBi o 价 h甲 m住 r ， I e nG rad ua忱: R A NMaos h e n gl b 勿r:Pro fe ss orS O N GH a n gAs a c o n u n o n and 加 闪u e n t l y e n c o u n t e r e ddi seas e ， 山 e l 几 re
6、 c ta n t ofH e P a t i l i s BV i rUs (HB 均 h as bee ng re a t h a z ard toh u m a n ， s h e al t b ， 山 e 比are many 详r s o n s in山 ew o r l dw h ob a v e汕 山 戈 扭 刁t b eH B 丫 so th el lif 比妞 吐 of l B Visal mport anthea l t h yP r o b le 爪 in th ew o r l d . B ut the c l i n i c ai the th e r 匆 珍 u t
7、i c ai e 巧 eC tsof阳t l 月 H B V 山 rU g s哪加ts a t l s fyi n g .C o m P a r e dw ith o ther a n t l ， H B V a g e nts ，即t e c a v iraiS0h aS m a n ym e ri tSs u c has li t t 1 edos a g e ， l o w e r re s l s t a n c ew ith fo ngad m i n i s tr a t i o n . T h e i m P o 到 力 n t ist h a t a d 而苗 s tr a t
8、 i n g e n t e c a v iI isal soe ffi c ie ncy tosom e tx 记 yw ho h as resi s ta n c ew ith o t h e r ant l ， H B Va g e n t s . E n t e c avirh as pot e n t胡t l 一 H B V aCt 1 v i t yw hic hd Oesn 0 ts how a n ya P P 田 吧 n ttoxi c ity.B esi des ， 山ec O mb in atio nof e n l e c a v irando t h e r 胡t i
9、 . H B V a g e n tsc an mcrease the r a peu t i c ale 场 eCts . E n 让 a v 址isc u rr e n t 1 yc 0 n s 1 d e re das ac li ni c aic a n d i d ate for 加a t m e o t ofc 址。 ni c H B VI 刘 re c t l on. T h l s P r odu c t w asres e 出 h ed by B ri s to l 一 y e rSS q u l b b C o.，胡d it w a sm ark e te d in C h
10、i n ain Z (X 拓 i nit l a l l y. Asanuc l e o t i d eanal og，s y ” t h e s i z atio no f e n t e c avirn oto ul ygUi 由s s y n t h e s i z l n go t h e r 朋a l o g ， b u t al s o i sp r o P itious to 1 m po1 d e r n e wnuc 1 e 0 t i d ea n a 1 o g . Ma n ym e t h o d s ofs y n t h e s isof th eke yi n
11、t e n n e d i ate oft h e e n t eC avirw ere re port ed， b u t m a n yofth e mh a v es ome 1 1 而t a t 1 0 ninchi d i n ghi gh co线 fo ng sy n th e s i Za t l o nr o u 比即 ds m a l l sc aie. W 匕dssi g n ed a rela t i v e 1 y P r o per s y n t h e s i s rou tob a s e don re fe 比n c e s ， 助d l n 1 P r o
12、v ed t h e s y n t h e s is七 沁 h n o l o gy. w 七就 肛 忆 dfrom dicycl 0 pe n ta d i e ne andg a in ed the k e y 访 t e rme d i ate of the c al 卜 又 y c lic com pou n dinas 议 一 5 娜 “ 月 u e n Ce of re 朗 l i o ns四川大学硕士学位论文i ncl u d i n g d e P o l y m e n z a t l o n ， a 】 丘 y l at i o n ， s y l n m e t ri
13、c hyd r o bor at i o n 一 o x i dati o 氏be nzylP ro t e c t io n ， ete， ; gain ed the g u a n i n ec o n l P o u nd Z 一 anu no一 6 一 e nzyl gua n i ne b y di sP l aC e m e n t re a c t l o n s .Ih thes y n t h e s is of thek e y in t e n n e d i ato(l s， Z R ) 一 2 一 【( 加叮 y l o xy)me th y l 一 3 -C y c
14、 lo pen te n 一 1 刁 1 ， w e s tu dy th ei nnu e n c e of di c y c 1 o pen t adle ne toyie 1 氏 t 加 ro u gh c b an g 1 n g th e solv e n ta n d m a m P ul a t 1 o 氏 p u ri fi c atioll w ith twicec 址 。 m a t o gra P b y，we l 功 p 旧 v ed th esyn t h e s is让 c h n o 】 。 g y，ma kin gl h e o v e r a l l y l
15、e l dl m P rov efrom 2 1 % to 2 6. 5 % ， 田 l dt h eP r oce s sb 戈 o m e sr Q o r es i m P l e r.玩 t h es ynt h e s l s o f t h e l n te n n edi ate ( 1 5 ， Z R ， 3 5 ，S R ) 一 2 一 【 ( 比n z y l o x y ) 皿 t h y l 】 石 一 o x abi c yCIO口1 .olh e x ane- 3 一， w e 叨 田 尤 h for th e e pox i dat i o n c a t ai
16、ys t ofhi ghs 公 r e o s e l eC t iv ity.B a s ed o n 心a 石 v e ly r e fe r e n c e sand e x pen me nt 化 s u l ts ，wesel ect卜 B u t y l勿由 。 伴r o x 晚 Ivan adiu m ( v) 朗 e t y l aC e t o n ate as oxl d an ts ， the o v e r all 如 e l d卫 m P mve to 7 3 %;Ih t b e s y n t b e s is of th e l n te n n edl a t e ( l s， Z R ，3 s，S R)一 3 - 伽n z y l o x y ) 一 2 一 1 伽此刃 以y ) m e th yl一 孤 a b i c ycfo 3 1 0 一 hex ane ， we s u n ” n 翻 n z e此 自 c t 0 rSofi n fl uenccthe y 1 e 1 d and o P t i
