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1、硝普钠控制性降压中的耐药问题及其处理中国医学科学院整形医院河南新乡市中心医院中国医学科学院肿瘤医 院薛富善 综述 常夭责刘雄华审校硝普钠(sNP)是 目前临床普遍应用的控制性降压药之一。但在部分病人欲达到满意降压效果所需的弓N P量极大,而且随用药时间延长,其降压效应逐渐减弱,必须加用辅助药或持续增加SNP用量才能维持降压效果(一)。近年来许多作 者为探 讨SNP应 用中出现耐药 性 的机制和 为解决此 间题所采取的措施进行了大 量研究工作。厂现将有关资料综述如下。耐药机制 的探讨根据近年来多方面 研究的结果,目前认为,SNP降压中的耐药 机制甚为复杂,可能是多种因素综合作用 的结果。1。压力
2、感受性和容量感受性反射:sNp是 强效的血管扩张药,直接作用于动、静脉平滑肌,引起SVR和 MAP迅 速下降侈“)。血压降低时,须动脉窦和主动脉弓压力感受器的传入冲动减少,故交感性缩血管反应增强;交 感一肾上腺髓质 系统的激活可使血儿茶酚胺浓度升高,增强缩血管作用(“)。同时容量血管扩张降低心房和 大静脉充盈压,使这些部位容量感受器所受刺激减弱。此种反射也使交感神经兴奋性增强,而且该反射的传出途径还包括抗利尿激素和肾素一血管紧张素一醛固酮系统(R一A一A一s)等体液因子;容量感 受器 的敏感性大于压力感受器(6”8)。ehen等(“)发现,用S NP将MAP降至5 0、 5 5mmHg,压力感
3、受性反射的敏感性明显增强,降压后,收缩压和R一R间期回归直线的回归 系数从降压前的3.3 3士1.19增至7.8 0士2.9 7。Del le等(,)发现,用SNp降低鼠MAP4 5%时,肾交感神 经节后纤维活动增 加1 59士 3 5%,随sNP用量增大,肾上 腺节前纤维的活性也逐渐增 强。Quintin等(夕 )发现,用SNP降低鼠的MAP至 6 0m mHg,延 髓腹外侧心血管中枢的儿茶酚胺能神经元活性明显增强。sNP降压中,血中肾上腺素(E)和 去甲肾上腺素(NE)浓度明 显升高,而 且血中E浓度与降压中HR和sNP用量具有明显正相关性(2,一 “)。但 是,Amaranath等()在
4、对sNP耐药的病人中未发现血NE、E和尿中3一甲氧一4扁桃酸 浓度升高。2.化 学感受性反射:S NP降压中,当降压速率较快、降压程度较大 和降压时间较长时,颈动脉体和主动脉体的血流量减少,局部出现缺氧和C O:分压升高,兴奋化学感受器,反射性地引 起交感缩血管 作用 加强,从而对SNP的降压作用可能具有拮抗作用()o,3.R一A一A一S的作用:R一A一A一S在sNP降压的耐 药及降压后反跳性高血压中具有重要作用。S N P降压中,交感神经兴奋 性增 强,血中儿茶酚胺浓度增高和肾 血流量降低等因素均刺激肾小球旁细胞释放肾素,同时由于sNP降压 中肝血流和肝摄氧能力降209。低,肝脏对肾素的灭活
5、能力降低,从而使肾素的血半衰期延一长(“)。肾素作用 于血浆中的血管紧张素原,形成活性不强 的血管紧张素I ,后者在血浆转换酶作用下成为。活性强 的血管紧张素!,再于氨肤酶作用下形成血管紧张素l。血管紧张素!和l均是强效缩血管体液 因子,其缩血管作用分别为NE的40和 1 0倍,两者还能促进肾上腺 释 放儿茶酚胺 和皮质醇;反 过来,儿茶酚胺再刺激肾素的分泌。此正反馈环导致sNp降压时血中的缩血管因子进行性增高.2.“。zub row等()在清醒羊的实验中发现,调整sNp静滴速率降低MAP2 0 %,1小时后,血肾素活性从1.3 9土0.4增至39 2士1.38ng/ml/血.血管加压素浓度从
6、1.7 士0.4增至11 0土 2.7ng/m又,而且SNP总用量与加压素最大血浓度之间具有明显正相关性。MIUer等( 。)在鼠研究了R一A一A一S在SNP降压中的作用,也发现降压中血肾素活性明显升高。4。组织液的重吸收增多:SNP降压中,小动脉和小静脉扩张,毛细血管内压降低,血中缩血管因子的增加使毛细血管前阻力 和毛细血管后阻力的比值增大,使组织液的回收多于生成,使血浆量有所增加。在氟烷麻醉的狗,用S NP降压30 msn、Zh和4 h后,血容量分别 升 高. 83%、2 5.9 6%和1 5.3 8 %,停止降压后lh,血容量恢复至对照值。5。血管反应性降低:SNP降压时,尤其降压时 间
7、冗长 时,SNP可与血管组织 中的琉墓相互作用,导 致脱敏物质二硫化合物在细胞内积 聚,从而使血管对SNP的敏感性下降(4)。6.麻醉因素:浅麻醉下机体对各种刺激的交感 神经反应增 强。如用吗啡、芬太尼施全凭静脉麻 醉时,由于麻 醉深度不够,一些刺激较 强的乒术刺激(如劈胸骨)也可因疼痛反应而引起交感神经 兴奋性增强。Ch en等l(报道,sNP降压中,吗啡麻醉病人压力感受器的敏感性和sNP用量都 明显 高于:. 05一1%氮烷麻醉的病人。在O。7 5 %、1%和1.2 5%氟烷麻醉的兔用SNP降压,三组快速耐药的发生率分别为幻写,1 6 % 和。%,提示加深麻醉可减少耐药性。此外,应用对交感
8、神经具有兴奋作用的麻醉药如氯胺酮,麻醉中缺氧,C O:蓄积及液体补充失当等,也常影响s NP用量。7.药物因素:SNP是含2分子水 的亚硝基铁氰化物,分 子中含5个氰化物基团,易溶于水,但水溶性很不稳定。在室温下光照sh后药效 降低1 0%、4 8h降 低 5 0%。高温和强光加速SNP自然分解。所以应用中避光不当或药物置放过久引起的药效降低也能增加sNP的需要量(“)。8.其它:Ad ams等(7发现,SN P能直接作用于心脏起搏组织,使HR增加,HR增快习使C O和MAP升高,从而影响SNP降压效果;在sNP降压诱导期,若降压速率过快和降压幅度过大,可引起脑血流减少,心血管中枢的神经元可对
9、脑缺血发生直接的反应,导致交感缩血管作用显著加强 和 MAP迅速回升,必须增加SNP用量才能再度降低MAP;在颅内高压、脑室肿瘤和术前未被发现的嗜铬细胞瘤病人,降压诱导期所需的吕即量通常也明显增加(“)。克服SNP耐药性的措施(一)药物准备:SNP的常 用浓度 为.001%和。.0 2 %。为避免sNP自然分解引 起的药效降低,sNP溶液必须新鲜配制,药液配制好后应立即使用并用铝箔纸避光,一次配制液的滴用时何不宜超过4小时。(二)降压方法:降压开始以0.5、3“g/kg/min的速 率滴注,根据病人的初 期反应及时调整SNP滴注 速率,MAP降低速,之10率不应smmHg/mi n。如果血 压
10、下降过快,则应立 即减慢滴速,使体内应激系统和脑血管有一适应过程。如果病人对sN P反应差,血压下降缓慢,需在6、 1 0mi n内逐渐增大用量,最大滴速可达6、8林g/kg/min ,2.5h内总用量最好不超过1mg/kg(.。如果降压仍困难,应及时寻找原因或(和)辅佐其它药物,不应一味增加给药速率。停药时也应逐渐减慢SNP滴速,不要突然停止,以防出现反跳性高血压。(三)麻醉处理:SNP降压 中,要求麻醉应有足够深度,镇痛完全,供氧充分,无C o:蓄积,及时补充术中液体丧失,还要求所用麻醉方法对 体内应激系 统具有一定 的抑制作用。如采需用颠 茄类药物,除因术前用普茶洛尔等药而致 的心动过缓
11、外,一般不宜用阿托品,可用东蓑若碱,以防心动过速增加降压困难。氟烷、安氟醚、异氟醚、乙醚、阿片类药物、巴比妥类药和氟呱陡对压力感受器反射效应均具有一定抑制作用,尤其是深吸入全麻时,能明显降低交感神经效应,增强机体对sNP的敏感性;而 甲氧氟烷、依托咪醋及普尔安等对压力感受性反射效应则无影响( “ 。)。应用氟烷、安氟醚和异氟醚麻醉时,随吸入浓度增大,全身动脉压逐渐降 低,因此,行SNp降压时,吸入麻醉具有一定的优点(“。)。Bed ford等(“”)发现,增加氟烷吸入浓度可明显降低s NP需要量,当SNP静滴速 率为5 “g/kg/min时,将氟烷吸入浓 度 从0.5%增至1%,MAP降低的程
12、度类似于 在0.5%氟烷麻醉下 以2 0协g/kg/mi n的 速率 静滴S NP时的效应。此增强作用是SNP降低S vR和氟烷抑 制心肌 收缩力综合作 用的结果。但应 注意,在吸入 较高浓度安氟醚 时,静滴sN P可能有循环功能恢复延迟的问题。术中需用肌松药时,可选用对自主神经和 心血管系统无明显影响的肌松药,如卡肌宁,万可松和必可松。术 中尽量精确估计出血量,并要及时等量补充。SNP降压中肺分 流量和无效腔量均增加,因此供氧应充分,确保潮气量和分钟通气量略大于正常(“)。此外,通过呼吸管理改变气道压和胸内压,产影响静脉回流和C O,由此进一步影响动脉压下降的程度。(四)药物处理1.p一阻滞
13、药:许多研究结果 表明,sNP降压前或降压中,应用小剂量卜阻滞药能明显减少达满意降压所 需的SNP剂量,降低 耐药发 生率和血中氰化物浓度。目前在sNP降压中最常用的p一阻滞药是普蔡洛尔和埃莫洛尔“ 一么摇)。Khambatta等(“)在手术前一 天分三次给病人口服普蔡洛尔1 8omg,用S Np降 低MAP至5 3士 2托,血肾素活性增加14 0%,而未用该药预处理 的病人,血肾素活性增加2 40%;而且预处理病人 的SNP需要量也 降低4 0%。停用S NP后3 0mi n,预处理病人 的血肾素活性仅升高3 0%,无反跳性高血压;而对照组病人 的血肾素活性仍升高14 0%,均有反跳性高血压
14、。Bedford等(“)用SN P降低MAP至70托,1小时后,S NP滴速需从1.8 士0.4增至3.5 士0。4林g/kg/min才能维持降压;HR从91 士3增至 1 08士 2次 /min;血氰化物浓度从0.9士O。2增至7.2士0.2协m/L;碱剩余从一0.5 士0.6降至一2.6 士o.4mE q/L。此时给病人应用普蔡洛尔o.o lmg/kg,HR和sNP需要量 分 别降低 1 5 % 和 4 8 %;血氰化物浓度无进一步升高,碱剩余升至一0.3士0.smE q/L。与普蔡洛尔 相比,用 埃莫洛尔辅以s NP降压更 优越。具 有起效快、作用 短、调节方便和无支气管痉挛副作用等优点
15、“一“ “)。给211病人 以200、300和040仁g/msn的速率应用埃莫洛尔时,降低MAP所需的台Np滴速分别 降低3 1.0%、6 2.1%和舱.8%,H R分别从对照值的 9 5士 5降至6 7士2、6 2士2和 6 0士3次/min;血肾素活性分别从对照值的2.7 5士 0.舫降至1.5 4士0.28、1.2 3土0.2 3和叭洲士0.2林gk /郎h,血N E分别从对照值的55 6士37降至3 95士5 1、33 7士43和4 0 7 土8 5Pg/m1 s (“)。2.可乐宁:中枢性降压药与sNP联用时,能明显抑制降压中的交感神经一肾 上 腺反应,提高sNP降压效应和降压s N
16、P的耐 药发生率,1无不良反应,而且可 乐宁对交感神经 节后受体无 阻滞作用,从而保存了交感神经 对意外性低血压、低血容量或出血的反应储备力(“”7)。静注可乐宁5和2 0林刁kg能使sNP降压中的交感神经反应分别抑制70%和9 9%,s NP用量分别降低47% 和Bi%(“公)。给狗静注可 乐宁7“ g/k g,能抑制对s NP降压的抗利尿激素反应印%,同时降压所需的SNP用量也明显降低“7)。此外,可乐宁对SNP降压中的心血管中枢儿茶酚胺能神经元活性增强也具有抑制作用l (“o )3.转换酶抑制剂:SNP降压前给病人口服卡托普利(Capt四ril)3mg/kg,可减少降压 中血管紧张素的生成,降低S Np用量和毒性反应,消除降压停止后的反跳性高血压(“)。4.神经 节阻滞药:最近主张S Np和三甲唾酚按l:1 0 比例混合使用,能明显抑制降压 中的交感神经反应和减 少SN P用量(“.)。Fahmy等“。)在联用sNP和三申唾酚降压时发现,不仅对C O和HR无明 显影响,而且
