氯吡格雷抵抗和老年代谢综合征患者体重指数的临床研究

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1、上海交通大学医学院硕士学位论文 3 上海交通大学上海交通大学 学位论文原创性声明学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 上海交通大学医学院硕士学位论文 4 上海交通大学上海交通大学 学位论文版权使用授权书学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国

2、家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密保密，在 年解密后适用本授权书。 本学位论文属于 不保密不保密。 （请在以上方框内打“” ） 学位论文作者签名： 指导教师签名： 日期： 年 月 日 日期： 年 月 日 上海交通大学医学院硕士学位论文 5 氯吡格雷抵抗和老年代谢综合征患者体重指数的临床研究 氯吡格雷抵抗和老年代谢综合征患者体重指数的临床研究 摘 要 目的目的 探讨氯吡格雷抵抗与老年代谢综合征患者体重指数之间的关系， 并 进一步探

3、讨氯吡格雷抵抗发生的影响因素。 方法方法 选取在我科住院的老年代谢综合征患者 90 例， 根据体重指数 （BMI） 28、BMI 在 2428 之间、BMI0.05）,治疗后，三 组间的血小板聚集率比较无显著差异（P0.05） ，而肥胖组聚集 率(15.636.76%)较标准组(30.614.88%)明显降低（P28、BMI between2428、BMI28、BMI 在 2428 之间、BMI0.05） .见表 1表 1 表表 1 三组一般资料特征三组一般资料特征 肥胖组(例) 超重组(例) 正常组(例) 男性 24(80% ) 25(83.3%) 21(70%) 女性 6(20%) 5(1

4、6.7%) 9(30%) 年龄 80.204.87 80.203.10 79.335.50 糖尿病 12 (40%) 9 (30%) 6 (20%) 高血压 29 (96.7%) 29 ( 96.7%) 25 (83.3%) 高脂血症 14 (46.7%) 11 (36.7%) 10(33.3%) 冠心病 29 (96.7%) 28 (93.3%) 28 (93.3%) 2三组患者的血液生化指标情况 三组患者的血液生化指标情况 比较三组间相关血液检查指标，如表 2 表 2 提示：三组患者间的血小板、谷丙转氨酶（ALT） 、谷草转氨酶（AST） 、C 肽、血脂、空腹血糖、空腹胰岛素、等均无显著统

5、计学差异。HOMA-IR 指数、胰岛素抵抗发生情况无统计学差异。糖化血红蛋白（HbA1c）三组间相比存在显著差异（均 P0.05） 。服药后血小板聚集率比较无显著差异( P0.05。聚集率肥胖组与标准组间存在统计学差异（P25=1；BMI25=2 x10：存在胰岛素抵抗=1；不存在胰岛素抵抗=2 x11：基础血小板聚集率 y：氯吡格雷抵抗=1；无氯吡格雷抵抗=2 把各变量输入电脑中，进行Logistic逐步回归分析，得出的结果见表表5。 表表5：Logistic逐步回归分析结果逐步回归分析结果 变量名 偏回归系数 标准偏回归系数 xs P 值 X7 0.7600 04170 5.340.10

6、0.0266 X8 1.1245 04903 6.000.79 0.0049 注：标准偏回归系数的绝对值越大，表明对疾病的影响越大。 得出的回归方程： P/(1-P)=EXP（-9.82+0.76x7+1.12x8） 结果显示：逐步剔除其它影响因素变量后，变量 X7（空腹血糖） 、X8（糖化血红蛋白）对于氯吡格雷抵抗发生具有独立的影响，其中 X8（糖化血红蛋白）对于氯吡格雷抵抗的发生的影响较大。 上海交通大学医学院硕士学位论文 21 讨论讨论 到目前为止对于氯吡格雷抵抗的定义都是经验性的，尚缺乏统一的标准。一般认为，血小板对氯吡格雷的反应不相同,对它们缺乏反应或反应降低,称之为氯吡格雷抵抗。G

7、urbel6等将氯吡格雷抵抗定义为: 应用5mol/L血浆浓度的二磷酸腺苷( adenosine diphosphate, ADP) 作为激动剂, 应用氯吡格雷前后血小板聚集率的差值不超过10%。Muller4等将氯吡格雷抵抗定义为: 给予600 mg负荷剂量4小时后, 对ADP诱导的血小板聚集的抑制率下降小于10%视为氯吡格雷抵抗，而抑制率1029为半敏感;抑制率 30为敏感。根据此定义, 以5mol/L ADP刺激时, 氯吡格雷抵抗者的发生率为5%， 以20mol/L ADP刺激时, 抵抗者发生率为11% 。 Barragan12等将氯吡格雷抵抗定义为在治疗的任何时间内血小板反应性均相对较

8、高（50%）。最近有学者13、14提议，氯吡格雷抵抗应该是氯吡格雷不能达到预期的药效学作用，而患者在接受氯吡格雷治疗中仍有临床事件发生则应称为氯吡格雷治疗失败。本研究中， 选用5molADP作为血小板聚集的激动剂， 测定治疗前-治疗后 （用药至少8天）聚集率的绝对差值（聚集率） ，以聚集率%25Kg/m2的患者29例，BMI25Kg/m2的患者基线和服药后24小时血小板聚集率均明显增高，血小板聚集抑制率明显降低，支架置入术后4小时和6个月出现缺血事件明显增加，因此提出对BMI25Kg/m2的患者需要更大剂量的氯毗格雷负荷量才能在早期达到有效抑制血小板聚集的目的，建议根据体重指数调整负荷剂量21

9、。本研究中也发现，体重指数较大的患者人群中，氯吡格雷抵抗发生率较高( 30% ,P25的患者、有2型糖尿病患者、有高胰岛素血症或有胰岛素抵抗的患者可明显抑制血小板聚集和活化，并认为胰岛素抵抗和机体对氯吡格雷的低反应性相关。如Lepantalo16等发现对氯吡格雷反应较差的患者HbA1c和C2肽的水平均较高,并认为胰岛素抵抗和机体对氯吡格雷的低反应性相关。Westerbacka17等亦发现在存有胰岛素抵抗的肥胖症患者中氯吡格雷抗血小板的作用明显受限。 另外，有研究表明吸烟18、基础血小板的反应性3、服用氯吡格雷的时间、剂量等也与氯吡格雷抵抗有关。 22 内源性： 遗传信息的差异：氯吡格雷抵抗存在

10、个体之间的差异，目前认为这种差异可能上海交通大学医学院硕士学位论文 33 与个体遗传信息的不同或变异有关。研究表明氯吡格雷抵抗的发生可能与P2Y12受体、CYP3A4、PIA2等基因有关。Bliden19等认为氯吡格雷抵抗可能和血小板P2Y12受体的基因多态性或受体信号表达系统的缺陷有关。Hechler20等对转基因鼠的研究发现P2Y12受体的过分表达可引起血小板反应性的增加，故可导致氯吡格雷的抗血小板疗效下降。Larson21等学者发现遗传因素在抗血小板药物疗效的个体差异中起重要作用，这种差异与P2Y12基因多态性或受体信号表达系统的缺陷相关。Wheeler22等发现GPa亚单位PIA2等位

11、基因和血小板的高反应性有关，且PIA2等位基因易发生突变，变异后血小板表面受体对氯吡格雷结合能力下降，产生氯吡格雷抵抗。Angiolillo23等通过对38位行冠脉内支架植入术患者的研究发现,血小板糖蛋白GPa基因的PIA 多态性(尤其是PIA2 )影响血小板对氯吡格雷的反应。Hardy24等研究还提示受体后信号传导通路也可能与氯吡格雷的抗血小板效果有关。上述研究表明，个体内遗传信息的差异与氯吡格雷密切相关。 3测定方法 3测定方法 目前研究氯吡格雷抵抗较常见的方法为通过检测血小板聚集功能来评价,运用血小板功能分析仪检测富血小板对某种激动剂的反应，常用的血小板聚集激动剂是ADP,有5mol/L

12、和20mol/L两种，与基线值相比，抑制率10%视为氯吡格雷抵抗，但其检出率受ADP浓度的影响，有研究表明，检出率随ADP浓度增高而增加。其它方法还有流式细胞仪， 可选用舒血管物质刺激的磷蛋白 （VASP） 、 P选择蛋白 （GMP-140）或GPIIb/IIIa等评估氯吡格雷的作用。Schumann25等认为血小板黏附测定（PADA）可用来测定氯吡格雷抵抗。 4对策 4对策 现阶段由于缺少对氯吡格雷抵抗发生机制的深入认识和大规模的临床数据，还没有确实有效的治疗对策。可能的应对方法有： 41 增加氯吡格雷的剂量 氯吡格雷的抗血小板作用有浓度依赖性26，在法国PCR会议上报道了ALBION试验，

13、在103例NSTE ACS患者中观察了300mg、600mg、900mg氯上海交通大学医学院硕士学位论文 34 吡格雷负荷剂量的抗血小板作用，结果显示900mg负荷剂量能更快、更有效地抑制血小板聚集，该组患者发生的不良临床事件也相对较少，3种负荷剂量的出血并发症相似。 Muller4等认为氯吡格雷对由ADP激活的血小板聚集的抑制是剂量依赖性的,这种依赖性在600 mg时仍存在。最近研究也表明,和传统的300 mg负荷剂量及75 mg 4d- 1维持剂量相比, 600 mg负荷剂量及其后的75 mg 2d- 1维持剂量明显加速并提高了氯吡格雷对血小板的抑制疗效。但同时也有学者如Michelson

14、 等认为,增加氯吡格雷的剂量可以增加出血和其他的副反应。 42 联合使用抗血小板的其他药物 Khambekar27发现,对氯吡格雷抵抗者,合用噻氯吡啶和阿司匹林是一种可供选择的方法。另外，由于GPb /a受体拮抗剂可阻滞血小板活化、黏附、聚集的最后通路纤维蛋白原与GPb /a的结合,而成为抑制血小板聚集和阻止血栓形成的有效药物，故加服GPb /a受体拮抗剂可能增加抑制血小板聚集的作用28 29。 43 其他 避免使用经 CYP3A4 代谢的他汀类药物或其他 CYP 3A4 的抑制剂，新型ADP 拮抗剂、减肥、减轻胰岛素抵抗、积极控制血糖及早期识别氯吡格雷的抵抗均有可能减少氯吡格雷抵抗的发生。

15、5展望 5展望 目前氯吡格雷抵抗现象已成为关注的焦点。随着人们对氯吡格雷抵抗的认识的提高, 越来越多的问题接踵而来，如关于其定义、与临床缺血事件的关联程度、是否有简便可行的检测方法、氯吡格雷抵抗患者应如何处理，能否进行早期预防、最佳氯吡格雷负荷剂量、维持剂量及维持时间等都有待于进一步的研究。相信在不远的将来对氯吡格雷抵抗的机制、识别的实验方法、防治对策会有进一步的认识与提高。 参考文献 1 Ding Z ,Kim S ,Dorsam RT , et al . Inactivation of the human P2Y12 receptor by thiol reagents requires interaction with both extracellular