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1、3 4 6 中华结核和呼吸杂志 2 0 0 5 年 5 月第 2 8卷第5期C h i n J T u b e r c R c s p i r D i s ， M a y 2 0 0 5 ， V o 1 2 8 ， N o 5 慢性阻塞性肺疾病急性加重的诊断与治疗新进展 谢灿茂周宇麒 慢性阻塞性肺疾病 ( C O P D) 是一种可预防和治疗 的疾 病 ， 以气流限制不完全可逆为特征。如患者出现症状的加重 和( 或) 需要增加药物的治疗 ， 称为 C O P D的急性加重( a c u t e e x a c e r b a t i o n o f C O P D 。 A E C O P D
2、) 。早期 C O P D发生急性加重 ( A E ) 并不常见， 中重度肺功能损害者发生频率明显增加， 如 第一秒用力呼气容积( F E V 。 ) 1 5 L ， 每年A E少于 1 次， 如 F E V 1 2 5 L ， 每年 A E的次数将大于 2 5 次 。频繁发生 A E 对患者的自 然病程将产生不利影响， 如肺功能损害、 气道 炎症加重和气道定植菌的增加。严重 A E C O P D的住院病死 率高达 1 1 J ， 入住 I C U者病死率 1 1 一 2 4 3 J 。而且 ， 约 半数患者出院后6 个月内将至少再入院 1 次 。早期诊断 和干预可能是阻止疾病进展的关键环节
3、。 一、A E C O P D的定义和临床分型 迄今 ， 对 A E C O P D 的定 义 尚未 达 成 共 识。1 9 8 7年 A n o m s e n 等 以症状的加重定义 A E C O P D后 ， 目前更多地 以症状的增加和( 或) 需要对治疗进行调整作为 A E C O P D的 定义。2 0 0 0年欧美专家共识会议定义为： A E C O P D与稳定 期相 比， 患者情况持续恶化 ， 超过 日间正 常的变化， 即有 C O P D基础 的患者急性 起病， 并需 要对常规 用药加 以调 整 J 。 此定义被认为具有可操作性。2 0 0 1 年美 国内科 医师 学院- 美
4、国内科学会 美国胸科医师学会( A C P - A S I M A C C P ) 的 A E C O P D指南中， 则定义为气促、 咳嗽和痰量增加 J 。同 年， 在 慢性阻塞性肺疾病防治全球创议( G O L D ) 中， A E C O P D的定义是气促加重为主要表现， 常伴有喘息和胸部 紧迫感， 咳嗽和痰量增加， 痰 的颜色和黏度改变， 可伴有发 热 J 。 2 0 0 4年， 美国胸科学会 欧洲呼吸学会 ( A T S E R S ) 第 1 次 共 同推 出 C O P D 患 者 的诊 断 和治 疗 标 准 ， 定 义 A E C O P D是疾病 自 然病程中的一种事件 ，
5、 其特征是患者的呼 吸困难、 咳嗽和( 或) 痰出现了超过 日常基础状态的变化 ， 需 要对治疗进行调整。 A E C O P D严重 程度 的分级 目前 还没 有客 观的标 准。 A C P - A S I M A C C P的指南根据 A n t h o n i s e n 等提出的症状进行 分型 ， 以患者出现气促加重、 痰量增加、 痰变脓性 3 个症状的 多寡来判断。如果3 个症状全部出现为 1 型； 仅有2个症状 为 2 型； 如仅有 1 个症状 ， 伴有以下5 项之一， 可诊断为3 型： ( 1 ) 过去 5 d 有上呼吸道感染 ； ( 2 ) 没有其他明确原因的发 热； ( 3
6、) 喘息增加； ( 4 ) 咳嗽增加 ； ( 5 ) 呼吸频率或心率 比基线 值增加2 0 以上 。也有以治疗场所作为分级标准。 如患 作者单位： 5 1 0 0 8 0广州， 中山大学附属第一医院呼吸内科 综 述 者在家可 自 行处理为轻度 ； 需要在家庭医师和医院门诊治疗 为中度； 需要住院治疗为重度 。而 A T S E R S 则根据发作 和预后的临床关系把严重度分为： I 级， 在家治疗 ； I I 级 ， 需 要住院治疗 ； H I 级 ， 导致呼吸衰竭 。 显然 ， A E C O P D单用气促和痰的变化来定义和对病情分 级过于简单化， 而 以症状 的增加和治疗需要的增加较为全
7、 面， 前者有易于操作的优点。但是， 两者均没有涉及症状的 程度和持续时间以及实验检查的客观指标 ， 也没有考虑到患 者的基础肺功能的情况。由于 A E C O P D的临床症状是不一 致的( 如有些患者以气促为主， 无痰或少痰) ， 患者的临床特 征可能与基础疾病的严重程度有关以及与触发因素如病毒 或细菌感染、 污染、 物理性应激和其他不明原因的刺激有关。 诊断的量化指标的确定较困难 ， 应用于个体患者可操作性 差 ， 一定程度上影响医师和患者对 A E C O P D的认识 。症状 日 记卡可能是评价基线变化和 A E的有效手段。如何制定 一个临床可操作的定义、 分型和程度分级仍然是十分重
8、要 的。 二、 感染与A E C O P D的关系 气道感染是否为 A E C O P D的主要原 因一直存在争论。 近 1 0多年 的研 究支持感 染是一个 主要 的 因素。8 0 的 A E C O P D由下呼吸道感染引起 ， 2 0 与环境因素和服药的依 从性差等非感染因素有关。导致 A E C O P D下呼吸道感染的 病原体中， 4 0 一 5 0 为细菌， 以流感嗜血杆菌最常见 ， 次之 为肺炎链球菌和卡他莫拉菌。3 0 一4 | D 为病毒 ， 5 一 1 0 为非典型病原体 。细菌感染引起 A E C O P D可以是下 呼吸道的原发细菌感染 ， 继发于病毒感染或细菌抗原诱发
9、的 支气 管 高 反 应 性 和 嗜 酸 粒 细 胞 炎 症。B a n d i等 对 A E C O P D 、 稳定期 C O P D患者和正常受试者进行气道黏膜活 检， 1 5 例 A E C O P D患者中有 1 3例黏膜中发现 流感嗜血杆 菌， 而 2 4 例稳定期患者仅有 8 例 阳性 ， 7 例正常受试者无一 阳性。从组织学上证明流感嗜血杆菌在 A E C O P D的发病 中 起重要的作用。最近 M u s h y 等 对 C O P D患者 7年随访 的研究表明， C O P D气道内持续的细菌存在是气道炎症的主 要原因。他们应用分子生物学技术， 对培养阴性和阳性的痰 标本
10、进行检测 ， 发现在一些培养阴性的痰标本有菌株特异的 流感嗜血杆菌 D N A， 因此 ， 常规痰培养的结果可能低估 了气 道细菌定植的情况。 近年认为病毒感染也是 A E C O P D的主要原因。在急性 加重期间的病毒感染明显高于疾病稳定期， 大约 5 0 以上 的 A E C O P D患者有上呼吸道病毒感染 ， 稳定期也可检测到 2 0 0 5年5月第2 8卷第 5 期C h i n J T u b e r c R e s p ! r D i s ， a y ： 垫 ： 病毒， 以鼻病毒的关系最为密切 。其他还有流感病毒、 冠 状病毒、 单纯疱疹病毒、 呼吸道合胞病毒和腺病毒等。非典
11、型病原体近年也受到注意。 三、 细菌感染引起A E C O P D的机制 1 “ 降 升” 或 阈值假说 ( “ f a l l a n d r i s e ”o r q u a n t i t a t i v e h y p o t h e s i s ) ： C O P D患者无论在稳定期和加重期气道多可分 离出细菌， A E患者呼吸道分泌物中致病菌的数量比稳定期 增加。而且， 宿主局部炎症反应与细菌负荷量增加成正比。 M i r a v i t U e s l 推测， 在 C O P D稳定期， 气道内存在一定负荷量 的细菌定植， 气道内细菌负荷量增加到一定水平时会 引起 A E ， 即
12、有一个引起 A E的细菌负荷量阈值。当细菌负荷量超 过阈值时就会产生足够严重的炎症反应， 从而诱发 A E的临 床症状。如患者肺功能减退 、 吸烟、 支气管高反应性、 慢性黏 液分泌亢进、 防御机制损害、 老龄和有合并症者其阈值较低。 外界对阈值的影响包括细菌类型、 寒冷和空气污染。 “ 阈值假说” 得到一些研究的支持。M o n s o 等 通过保 护性毛刷取气道远端分泌物培养， 对比A E和稳定期 C O P D 患者的细菌负荷量 的关系， 结果显示病原菌浓度 1 1 0 菌落形成单位( C F U ) m l 和1 1 0 C F U m l 时 ， 发生 A E的 概率分别是稳定期的2
13、 倍和4 倍。细菌定植量在A E和稳定 期不同， 2 5 的稳定期 C O P D患者和5 2 A E C O P D患者细菌 负荷超过 1 1 0 C F U m l 。 2 新致病菌株学说： 目前疑惑的是为什么同一种细菌 常常引起 A E C O P D ， 人体的免疫力究竟对气道感染有无作 用?由于目 前痰培养的方法只能鉴定致病菌的种类， 不能鉴 别菌种间不同菌株的遗传学差异。病原菌表面抗原的变异 可使其逃避宿主先前建立的免疫防御体系， 导致感染反复发 作。s e 山 i 1 对C O P D患者进行纵行队列研究， 综合分 析了临床表现、 痰培养和痰中病原菌的分子学分型和A E前 后 1
14、 个月的血清抗体， 结果发现， A E C O P D与菌株改变的关 系密切， 如未定型流感嗜血杆菌( N T H i ) ， 稳定期和加重期痰 培养都可阳性， 若出现新菌株， 则多与 A E相关。血清学的 研究也支持这一现象 ， A E C O P D患者痰培养有 N T H i 新菌株 者， 1 个月后血清可出现新菌株的特异性抗体， 直接对暴露 于细菌表面的抗原起反应， 对机体有保护作用， 且杀菌抗体 反应只对同源菌株起作用。新致病菌株学说也可能解释其 他细菌感染， 如肺炎链球菌， 卡他莫拉菌和其他病原体引起 的 A E C O P D 。因此 ， A E C O P D不仅与细菌负荷 的
15、周期性增加 有关 ， 可能也与宿主感染了具有新抗原结构的菌株有关 ， 导 致气道的免疫和炎症反应 ， 临床表现为急性加重。 细菌感染引起 A E C O P D的主要机制是气道炎症。S e th i 等【 l 副 研究A E C O P D患者痰中的白细胞介素8 ( I L 一 8 ) 、 肿瘤坏 死因子 ( T N F - ) 和中性粒细胞弹性蛋 白酶水平， 发现痰培 养细菌阳性者其水平明显高于阴性者。治疗 1 0 d 后细菌已 清除或未清除患者痰的白三烯 B 4和髓过氧化酶测定显示 ， 已清除者水平明显下降， 而未清除者则维持在原有水平， 说 明细菌感染所致 A E的中性粒细胞炎性浸润比非
16、细菌感染 3 47 所致 A E时明显 。 四、 A E C O P D的治疗进展 由于C O P D是慢性疾病， 即使在稳定期， 其症状水平也 是波动的。因此 ， 评价 A E C O P D的疗效 ， 不像社区获得性肺 炎的观察指标那么明确， 以有效率、 细菌清除率和不良反应 就可以评价其疗效和安全性。目前认为 A E C O P D的疗效评 价应包括以下内容： ( 1 ) 短期效果， 包括治愈 改善情况、 恢 复速度、 细菌负荷减少( 清除) 、 气道炎症反应减轻、 生活质 量改善和肺功能恢复时间等指标。( 2 ) 长期效果 ， 包括急性 发作的间期、 肺功能恶化能否减缓、 生活质量和医疗费用。 这些评价指标， 见于近年的许多临床研究。 在 A E C O P D早期及时进行干预是否可以改善预后?最 近
