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1、 新药药理毒理申报要求- - 主要药效学研究要点与设计主要药效学研究要点与设计- - 资料撰写要求及存在问题资料撰写要求及存在问题程鲁榕 (仅代表个人观点)1一、概述二、主要药效学研究要点与问 题三、资料撰写要求及存在的问 题四、小结主要内容2一、概述二、主要药效学研究要点与问题三、资料撰写要求及存在的问题四、小结主要内容3药理毒理研究申报资料项目 n n药理毒理研究资料综述。药理毒理研究资料综述。n n主要药效学试验资料及文献资料。主要药效学试验资料及文献资料。n n一般药理研究的试验资料及文献资料。一般药理研究的试验资料及文献资料。n n动物药代动力学试验资料及文献资料。动物药代动力学试验
2、资料及文献资料。n n急性毒性试验资料及文献资料。急性毒性试验资料及文献资料。n n长期毒性试验资料及文献资料。长期毒性试验资料及文献资料。n n过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局 部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资 料。料。n n复方制剂中多种成份药效复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学、毒性、药代动力学相互相互 影响的试验资料及文献资料。影响的试验资料及文献资料。n n致突变试验资料及文献资
3、料。致突变试验资料及文献资料。n n生殖毒性试验资料及文献资料。生殖毒性试验资料及文献资料。n n致癌试验资料及文献资料。致癌试验资料及文献资料。n n依赖性试验资料及文献资料。依赖性试验资料及文献资料。n n免疫毒性和免疫毒性和/ /或免疫原性研究资料及文献资料。或免疫原性研究资料及文献资料。4 新药评价的核心 毒毒 理理 学学 药药 理理 学学 药药 学学（临床安全性）（临床安全性） （临床药理学）（临床药理学） 安全有效质量可控5是否有效 为何有效 吸收分布转化、排泄量效关系 体内变化规律时效关系 优选给药方案毒理研究参考 临床合理用药药理毒理研究 试验设计参考（组方的必要性） 药理学主
4、要药效学 药代动力学 作用机制 6-致癌性遗传毒性生殖毒性局部耐受性、过敏性 依赖性、免疫（原）毒性光毒/敏性 寻找毒性/无毒性剂量、时间、强度、症状、靶器官及其可逆性等，为临床方案提供参考、预测潜在毒性制订临床防治措施，保证受试者安全毒理学局部用药毒性全身用药毒性急性毒性长期毒性特殊毒性目 的一般药理学 7药理毒理与药学互为支撑药理毒理与药学互为支撑药学研究是基础药理毒理是支撑药学：纯度、理化特性、剂型等质量控制：工艺、质控和标准等8药理毒理互为参考药理毒理互为参考药效为其他药理毒理研究的基础毒理试验设计必须依据药效参数试验数据互为依存、互为参考最终评价必须结合临床综合考虑9药理毒理为临床研
5、究搭桥药理毒理为临床研究搭桥药理毒理研究设计必须着眼临床药理毒理研究最终是服务于临床- 为临床研究提供必不可少的依据- 可依临床需要，随时配合进行研究评价新药的安全、有效最终在临床10一、概述二、主要药效学研究要点与问 题三、资料撰写要求及存在的问题四、小结主要内容11新药非临床药效学研究技术要求新药非临床药效学研究技术要求 新药（西药）临床及临床前研究指导原则（新药（西药）临床及临床前研究指导原则（19931993） 中药新药研究指南（中药新药研究指南（19931993） 抗抗HIVHIV药物非临床药效学研究技术指导原则药物非临床药效学研究技术指导原则 （20062006） 细胞毒类抗肿瘤药
6、物非临床评价的技术指导原则（细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则（ 20062006） 人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则（人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则（ 20082008） 人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则（人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则（20082008 ） 人用单克隆抗体质量控制技术指导原则（人用单克隆抗体质量控制技术指导原则（20082008） 国外参考指导原则国外参考指导原则 - - 不同治疗领域的指导原则不同治疗领域的指导原则http:/ nSFDASFDACDE CDE 相关药效的电子刊物相关药效的电子刊物12新药非临床药效学研究技术
7、要求新药非临床药效学研究技术要求GLPGLP要求？要求？13理想的新药n稳定和优良的药学特性n良好的药效学n明确的作用机制n可接受的安全性范围n适宜的药动学特征- 适中的溶解度和蛋白结合率- 良好的生物利用度- 预期靶标分布、代谢稳定性好- 合适的体内时程- 多酶介导代谢且无明显的酶诱导/抑制 代谢产物无毒性或毒性低14与药效试验设与药效试验设 计的有关事项计的有关事项15 药物背景- 结构/组分- 可能的作用机制- 理化特性 同类药背景参考指南、文献- 相关模型、试验数据- 最新报道、说明书 必要的沟通管理/技术 - 方法、模型背景调研16n前期试验的预定目标n确定正确的疾病名称n定位临床目
8、标- 治疗、预防、辅助 n了解疾病特点：轻重、缓急常规治疗：手术、药物、联合 临床评价：中期、终点指标 周期：短期、长期、反复阶段性调整：数据分析、评价确定临床目标17n正确的疾病名称疾病名称已过时，定位不准确例：脑血管疾病明确疾病的类型，分级等 中国脑血管病防治指南例：治疗急、慢性风湿性关节炎引起的 关节疼痛等症。- 目前分类已无急、慢性风湿性关节 炎的疾病分类。确定临床目标18n正确的疾病名称镇痛药 解热镇痛抗炎药 抗偏头痛药 麻醉性镇痛药 其他镇痛药临床目标19n正确的疾病名称治疗精神障碍药 精神兴奋药 抗精神病药 抗抑郁药 抗躁狂药 镇静催眠、抗焦虑药临床目标20了解疾病最新治则n了解
9、疾病常规治疗方法手术、局部、全身HIV、TB 治疗趋势抗生素 耐药菌n某些疾病，如脑中风的具体疾病分 类、分期、分型，或中医证候等临床背景21n临床适应证/功能主治的定位 了解病例选择的难易 了解疾病周期 了解临床的可操作性指标评价的难易程度明确临床定位22n例1：治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作 为治疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有利于胃 肠蠕动和消化腺分泌，促进消化，增强人体免 疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳， 对全身多种疾病有辅助治疗作用如全身感染、 高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等评价：适应证过宽，药效无针对性n例2：用于缺血性心脑血管疾病，冠心病，心 绞痛，脑栓塞，脑血
10、管痉挛等。评价：缺乏研究数据支持。适应证仅限“稳定 性劳累型心绞痛心血瘀阻证”。明确临床定位23n给药途径- 拟临床途径 替代说明理由 n剂量设计 - 最低有效剂量及其范围 - 剂距设置- 量效、时效关系n观察指标 n特殊要求- 抗肿瘤药: 23次- 抗菌药：临床分离菌试验方案24n药物：工艺稳定/中试产品批号：有效期n溶媒选择：根据物理化学特性- 特殊溶媒/辅料：对照n药物配置- 配置过程描述(水不溶、光敏感等） 特殊剂型（外用、缓控释等）受试药物25原料与制剂n 一般制剂尽量使用临床拟用制剂容积受限 溶媒/辅料不影响制剂吸收可用原料药/浸膏等n特殊制剂如注射剂、脂质体、乳剂、缓控释等根据动
11、物生理 专用制剂 受试药物26n质子泵抑制剂奥美拉唑结构属苯并咪唑类，具有亚磺酰基水和酸中溶解稳定性差遇酸、光分解选择辅料：对主药稳定性的影响？溶媒影响：甘露醇、木糖醇有一定活性溶媒/辅料影响27n合格证n饲养条件n常用的、有参考背景的n尽量采用多种动物2种动物、2种模型一种：理由?必要的筛选试验动物28n临床用药人群n用药人群：成人、儿童、孕妇、老 人n了解疾病病理/生理特点n确定动物选择范围 性别 年龄段 孕妇 儿童试验动物29n动物模型n原则：尽量选择公认的、先进的、 与人类相关的病理模型n根据疾病、用药人群考虑以下因素 ：n- 动物与人之间的PK差异n- 动物与人之间的受体差异n- 与
12、人类疾病相/似反的病生理特 点试验动物30n根据试验目的- 阴性、模型、溶媒对照阳性对照：选择依据？阳性结果?比较优势：原途径/剂型对照对照组31n生化、生理效应n预期目标的疗效n作用强度- 量效、时效关系n确定最适宜的给药途径、方法n作用机制：作用部位和机制试验指标32n 研究结论- 支持拟定临床目标 适应证：有效性作用机制n与同类药比较 优势/特点试验关注33n方法的确定- 细胞- 受体/亚受体- 基因 - 整体n与已知作用机制的药物比较- 优势- 劣势作用机制34n动物是否合适，模型是否可靠，有无动 物种属之间的差异n选择指标的灵敏性、特异性和可靠性n阳性药选择- 作用机制、疗效相似n效
13、应出现时间、持续时间及作用强度n统计学差异与生物学差异- 样本限制 n结合临床目标评估进入临床的可能性结果分析与评价35创新药n 不可预知性风险n 阶段性方案设计研讨n 阶段试验结果研讨n 及时调整研发方案疗效与适应证要求的匹配36n慢性病安全n急性病快速、有效n癌症靶向n抗生素耐药n症状长效必要的调整37主要药效学 试验常见问题38常见问题- 适应证/功能主治宽泛 模型选择与适应证不符- 选择指标未针对适应证 结果不支持目标的定位- 复方制剂的关注点 39XXX治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作 为治疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有 利于胃肠蠕动和消化腺分泌，促进消化 ，增强人体免疫力，改善营
14、养，增强体 质，防止过度疲劳，对全身多种疾病有 辅助治疗作用如全身感染、高热、糖尿 病、甲状腺机能亢进和妊娠期等。适应证宽泛40XXX 功能主治：心脏病（心跳、气喘） 之缓和作用，心悸亢进，痉挛，发 颤，眩晕，腹痛，惊风，虚汗n药效针对差n资料科普性n丸剂- 剂型功能主治宽泛41XXX n n功能主治功能主治女性精血亏虚，内分泌失调引起的机女性精血亏虚，内分泌失调引起的机 能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、 畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多 梦、头痛、消渴、夜尿频多梦、头痛、消渴、夜尿频多临床定位过于宽泛，定位不明确临床定位过于宽泛，定位不明确- - 药效简单，缺乏针对性药效简单，缺乏针对性功能主治宽泛42XXX 适应证：治疗绝经后骨质疏松症 药效学试验：预防给药维A酸/糖皮质激素模型补充：去卵巢大鼠模型 高转换型骨质疏松模型- 去卵模型动物试验周期长 模型选择未针对适应证43XXX XXX 适应证：治疗肺癌 药效： - 与适应证相关的重要模型？（裸鼠） - 结果未显示明显抗肿瘤活性 - 作用机制不明确现有试验资料支持临床研究？模型选择未针对适应证44XXX 功能主治：解毒、消肿、止痛、收敛生肌 治疗皮肤损伤 药
