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1、儿童代谢性肝病 临床诊断思路和干预治疗儿童代谢性肝病 临床诊断思路和干预治疗华中科技大学同济医学院同济医院儿科学系 方 峰概述概述?肝脏是遗传代谢缺陷病最早累及和损害 最重的脏器，多在婴儿期或儿童期发病肝脏是遗传代谢缺陷病最早累及和损害 最重的脏器，多在婴儿期或儿童期发病?总体发病率相当可观，是婴儿和儿童疑 难重症肝病的重要病因总体发病率相当可观，是婴儿和儿童疑 难重症肝病的重要病因?若不能早期诊断和有效干预治疗，病情 将进行性加重，病死率极高若不能早期诊断和有效干预治疗，病情 将进行性加重，病死率极高?据美国资料统计，占每年儿童肝移植病 例的30%以上据美国资料统计，占每年儿童肝移植病 例的
2、30%以上病因病因?单基因突变单基因突变?蛋白质结构缺陷或合成/分解速率异常蛋白质结构缺陷或合成/分解速率异常?蛋白质功能改变蛋白质功能改变?代谢酶和中间代谢产物转移缺陷代谢酶和中间代谢产物转移缺陷?异常代谢产物异常代谢产物大分子病（沉积 病） 小分子病大分子病（沉积 病） 小分子病?多为常染色体隐性遗传多为常染色体隐性遗传分类分类?碳水化合物代谢障碍碳水化合物代谢障碍?氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍?脂类代谢障碍 脂肪酸代谢障碍 溶酶体累积病脂类代谢障碍 脂肪酸代谢障碍 溶酶体累积病?胆汁酸代谢障碍胆汁酸代谢障碍?其他代谢障碍（铜/铁代谢异常；囊性纤维化 病；1-抗胰蛋白酶缺乏症）其他代谢障碍
3、（铜/铁代谢异常；囊性纤维化 病；1-抗胰蛋白酶缺乏症）【临床特点】【临床特点】临床特点：临床特点：代酸、低血糖、生长障碍、脏器受累代酸、低血糖、生长障碍、脏器受累* * 半乳糖血症(galactosemia) 半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺陷半乳糖血症(galactosemia) 半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺陷 * * 遗传性果糖不耐症(遗传性果糖不耐症(hereditary fructose intolerancehereditary fructose intolerance) 果糖二磷酸醛缩酶缺陷) 果糖二磷酸醛缩酶缺陷进食乳类/果糖或蔗糖后不久发病：吐泻、酸 中毒/低血糖肝肾脑眼受累
4、生长发育迟缓进食乳类/果糖或蔗糖后不久发病：吐泻、酸 中毒/低血糖肝肾脑眼受累生长发育迟缓碳水化合物代谢缺陷碳水化合物代谢缺陷*糖原累积病糖原累积病 (glycogen storage disease, GSD)糖原合成和分解酶缺陷 （至少有8种酶12种临床类型） 常见肝糖原累积症： 型：葡萄糖-6-磷酸酶缺陷 型：脱支酶缺陷 型：分支酶缺陷糖原合成和分解酶缺陷 （至少有8种酶12种临床类型） 常见肝糖原累积症： 型：葡萄糖-6-磷酸酶缺陷 型：脱支酶缺陷 型：分支酶缺陷 型：肝磷酸化酶缺陷 型：磷酸化酶激酶缺陷型：肝磷酸化酶缺陷 型：磷酸化酶激酶缺陷GSD-?重症：新生儿期严重低血糖、酸中毒
5、、肝肿 大、呼吸困难等重症：新生儿期严重低血糖、酸中毒、肝肿 大、呼吸困难等?轻症：婴幼儿期发病 身材矮小、脂肪异常分布； 腹部膨隆肝肿大； 发作性低血糖； 乳酸性酸中毒、高脂血症； 骨质疏松、骨龄落后轻症：婴幼儿期发病 身材矮小、脂肪异常分布； 腹部膨隆肝肿大； 发作性低血糖； 乳酸性酸中毒、高脂血症； 骨质疏松、骨龄落后?病理：肝脂肪变性明显，无纤维化病理：肝脂肪变性明显，无纤维化GSD-?与型相似，但较轻与型相似，但较轻?低血糖不严重，刺激试验可（）低血糖不严重，刺激试验可（）?生长迟缓肝肿大生长迟缓肝肿大?少数伴肌病或心肌病变少数伴肌病或心肌病变?病理：肝纤维化明显，甚少脂肪变性病理：
6、肝纤维化明显，甚少脂肪变性GSD-?婴儿期发病婴儿期发病?进行性肝病肝硬化，常伴脾肿大进行性肝病肝硬化，常伴脾肿大?低血糖和酸中毒不明显低血糖和酸中毒不明显?病理：肝结节性硬化/异常结构糖原病理：肝结节性硬化/异常结构糖原?4岁前死于肝衰竭4岁前死于肝衰竭* 急性（新生儿/婴儿期发病) 反复肝脏危象（快速肝大、腹水、凝血障 碍、黄疸、-FP)； 生长迟缓；多于2岁内死亡急性（新生儿/婴儿期发病) 反复肝脏危象（快速肝大、腹水、凝血障 碍、黄疸、-FP)； 生长迟缓；多于2岁内死亡 * * 慢性(2岁)： 肝硬化；凝血障碍；生长迟缓；肾损害； 神经系统危象(疼痛、肌张力)；肝癌慢性(2岁)： 肝
7、硬化；凝血障碍；生长迟缓；肾损害； 神经系统危象(疼痛、肌张力)；肝癌氨基酸代谢缺陷氨基酸代谢缺陷酪氨酸血症(tyrosinemia)型（肝肾 型）： 延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷酪氨酸血症(tyrosinemia)型（肝肾 型）： 延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷尿素循环酶缺陷病尿素循环酶缺陷病?瓜氨酸血症型（经典型） 精氨酸琥珀酸合成酶（ASS）缺陷 婴儿早期起病 严重肝内胆汁淤积脂肪肝最常见 生长迟缓、溶贫、出血倾向、酮性低血糖 TBA、低蛋白、低VitK依耐性凝血因子、 高半乳糖血症、血氨、血/尿瓜氨酸* 戈谢病(Gaucher戈谢病(Gauchers disease)： 葡萄糖脑苷脂酶缺陷（
8、分、型） 肝脾大脾亢(全血)；骨髓、肺浸润； 、型有CNS受累；精神运动发育障碍s disease)： 葡萄糖脑苷脂酶缺陷（分、型） 肝脾大脾亢(全血)；骨髓、肺浸润； 、型有CNS受累；精神运动发育障碍 * *尼曼-匹克病(Niemann-Pick尼曼-匹克病(Niemann-Picks disease) 鞘磷脂酶缺乏（分AE型） 肝脾大；部分伴神经系统症状 A型（婴儿型）发病早，进展快s disease) 鞘磷脂酶缺乏（分AE型） 肝脾大；部分伴神经系统症状 A型（婴儿型）发病早，进展快脂类代谢缺陷脂类代谢缺陷溶酶体累积病溶酶体累积病(lysosomal storage disease)*
9、 先天性线粒体脂肪酸氧化缺陷病先天性线粒体脂肪酸氧化缺陷病（Inborn Defects in Mitochondrial Fatty Acid Oxidation）（Inborn Defects in Mitochondrial Fatty Acid Oxidation） (已发现22种FAO途径中酶或转移缺陷病)饥饿晚期发生低酮体性低血糖、肝病、脑病、高血氨、代酸(已发现22种FAO途径中酶或转移缺陷病)饥饿晚期发生低酮体性低血糖、肝病、脑病、高血氨、代酸、血尿酸、血浆肉碱、尿二羧酸血尿酸、血浆肉碱、尿二羧酸脂肪酸代谢缺陷：脂肪酸代谢缺陷：胆汁酸合成缺陷病(6种)：胆汁酸替代有效 婴儿期或
10、晚发胆汁淤积性肝病；脂肪泻；-GT正常胆汁酸合成缺陷病(6种)：胆汁酸替代有效 婴儿期或晚发胆汁淤积性肝病；脂肪泻；-GT正常胆汁酸代谢障碍胆汁酸代谢障碍PFIC-1：胆汁酸排泌障碍(FIC1基因突变, 18q21-22) PFIC-2：ATP依耐性胆盐输出泵BSEP基因突变 (2q24) 婴儿期发生淤胆性肝病肝硬化； 低-GT、 ChE正常、 TBA、生长落后 PFIC-3：MDR3基因缺乏(7q21-36)PFIC-1：胆汁酸排泌障碍(FIC1基因突变, 18q21-22) PFIC-2：ATP依耐性胆盐输出泵BSEP基因突变 (2q24) 婴儿期发生淤胆性肝病肝硬化； 低-GT、 ChE
11、正常、 TBA、生长落后 PFIC-3：MDR3基因缺乏(7q21-36)高-GT进行性家族性肝内胆汁淤积综合征:高-GT进行性家族性肝内胆汁淤积综合征: （progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC）（progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC）粘多糖病(mucopolysaccharidoses, MPS)粘多糖病(mucopolysaccharidoses, MPS)有6型肝脾大；生长落后；特殊面容；骨关节病变；眼部病变有6型肝脾大；生长落后；特殊面容；骨关节病变；眼部
12、病变粘多糖代谢障碍粘多糖代谢障碍肝豆状核变性（肝豆状核变性（Wilson 病）病）首发表现：肝病（50以上）神经系统异常（20）肝病神经异常（30）其它（溶贫、骨关节病、血尿）首发表现：肝病（50以上）神经系统异常（20）肝病神经异常（30）其它（溶贫、骨关节病、血尿）主要临床表现?肝病（急/慢性肝病；亚急/慢重肝；不同程 度肝硬化）肝病（急/慢性肝病；亚急/慢重肝；不同程 度肝硬化）?神经精神症状（肌张力改变、咀嚼吞咽困 难、肢体震颤、精神行为异常）神经精神症状（肌张力改变、咀嚼吞咽困 难、肢体震颤、精神行为异常）?角膜环（K-F环）：7岁以上角膜环（K-F环）：7岁以上?肾损害（血尿、小管
13、吸收障碍）肾损害（血尿、小管吸收障碍）?骨关节病变（疼痛、疏松、骨折）骨关节病变（疼痛、疏松、骨折）?溶血（一过性或反复发作）溶血（一过性或反复发作）囊性纤维化病囊性纤维化病（Cystic fibrosis）?发病率白种人高，东方人低发病率白种人高，东方人低?囊性纤维化跨膜调节子（CF transmembrane regulator, CFTR）缺陷囊性纤维化跨膜调节子（CF transmembrane regulator, CFTR）缺陷?氯离子分泌/吸收障碍肺/胰/肝受损氯离子分泌/吸收障碍肺/胰/肝受损?肝：局灶性胆汁性肝硬化/门脉区纤维化 新生儿发病(大多死于肝衰)/9-19y发病肝：
14、局灶性胆汁性肝硬化/门脉区纤维化 新生儿发病(大多死于肝衰)/9-19y发病?肺：毛支不愈或反复肺气肿/呼困/紫绀肺：毛支不愈或反复肺气肿/呼困/紫绀?消化不良/脂肪泻/营养不良消化不良/脂肪泻/营养不良 1-抗胰蛋白酶缺乏症抗胰蛋白酶缺乏症 (1-antitrypsin deficiency, 1-ATD)?PI表型：PIZZ(12% 1-AT量) 少数PISZ(35% 1-AT量)PI表型：PIZZ(12% 1-AT量) 少数PISZ(35% 1-AT量)?肝病(胆淤性黄疸/肝肿大)肝硬化 婴儿期起病，1020岁肝衰竭肝病(胆淤性黄疸/肝肿大)肝硬化 婴儿期起病，1020岁肝衰竭?肺病变(
15、青春期后出现呼困/肺气肿、囊肿)肺病变(青春期后出现呼困/肺气肿、囊肿)?骨关节病变骨关节病变【诊 断 思 路和方 法】【诊 断 思 路和方 法】临床初筛指征和方法：临床初筛指征和方法：1）确定遗传代谢性肝病高危征象； 2）生化初筛实验； 3）3岁以上肝病常规筛查血清铜兰蛋白； 4）根据伴随表现排除感染性肝病、胆管发 育异常、浸润性疾病、免疫性肝病等1）确定遗传代谢性肝病高危征象； 2）生化初筛实验； 3）3岁以上肝病常规筛查血清铜兰蛋白； 4）根据伴随表现排除感染性肝病、胆管发 育异常、浸润性疾病、免疫性肝病等1)遗传代谢性肝病高危征象遗传代谢性肝病高危征象?不明原因肝肿大或肝脾肿大；不明原
16、因肝肿大或肝脾肿大；?伴或不伴黄疸和肝细胞损害；伴或不伴黄疸和肝细胞损害；?饮食不耐受或喂养困难；饮食不耐受或喂养困难；?中度以上生长发育迟缓；中度以上生长发育迟缓；?感染后发作惊厥或脑病或肝病；感染后发作惊厥或脑病或肝病；?阳性家族史（同胞死于不明原因肝 病或婴儿猝死）阳性家族史（同胞死于不明原因肝 病或婴儿猝死）2)生化初筛试验生化初筛试验?空腹血糖；空腹血糖；?动脉血气分析；动脉血气分析；?阴离子间隙（AG）；阴离子间隙（AG）；?血氨；血氨；?血乳酸(lactate)和丙酮酸(pyruvate)血乳酸(lactate)和丙酮酸(pyruvate)?L/P比值（正常：1020）L/P比值（正常：1020）3)排除病毒性或感染性肝病排除病毒性或感染性肝病?致肝炎病毒标记检查致肝炎病毒标记检查
