《基于FKBPs结构神经退行性疾病治疗药物先导结构的发现与优化》由会员分享，可在线阅读，更多相关《基于FKBPs结构神经退行性疾病治疗药物先导结构的发现与优化（125页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、中国人民解放军军事医学科学院博士后学位论文基于FKBPs结构神经退行性疾病治疗药物先导结构的发现与优化姓名：赵丽琴申请学位级别：博士后专业：指导教师：李松20011201军事医学辩学院罅士嚣帮 究I 柞投告英文缩略语词表英文缩略语词表缩略语英文全称中文全称A ba n t i b o d y抗体A c DA v a i l a b l ec h e m i c a lD I r e c t o r y可利用化学品目录A DA l z I l e i m e r sd i s e a s e阿尔茨海默氏症A D P8 d e n o s i n ed i p h o s p h a t e二磷酸
2、腺苷A L sa m y o t f o p h i cI a t e r a ls c l e r o s i s肌萎缩性侧索硬化A T Pa d e n o s i n et r i p h o s p h a t e三磷酸腺苷B D N Fb r a i n d e r i v e dn e r v ef a c t o r脑衍生神经因子c A D Dc o m p u t e r a i d e dd r u gd e s i g n计算机辅助药物设计c Nc a l c i n e u r i n钙神经素c N sn t r a ln e r v o u s 科s t e m中枢神经
3、系统c N T Fc i l i a r yn e u r o l r o p h i cf a c t o r睫状神经营养因子c s Ac ”1 0 s p o r j nA环孢菌素AC y P Ac y c i o p h i l i nA亲C s A 蛋白D M E MD u l b e c c o sm O d i f i e dE a g l e sm e d i u mD M S Od i m e t h v l s u l f o x i d e二甲基亚砜D O Fd e g r e eo ff r e e d o m自由度D R Gd o r s a lr o o tg a n
4、 g l i o n背根神经节E D ，。5 0 e 仃e c t i v ed o s e半数有效剂量F E Pf r e ee n e r g yp e r t u r b a t i o n自由能微扰F G Ff i b r o b l a s tg r o 州hf a c t o r成纤维细胞生长因子F K B PF K 5 0 6 - b i n d i n gp r o t e i nF K 5 0 6 结合蛋白F R A PF K B P l 2a n dr a p a m y c i n a s s o c i a t e dp r o t e j nF K B P l 2 和
5、雷帕霉素相关蛋白G Ag e n e r i ca I g o r i m m遗传算法G A P 4 3g r o w I h a s s o c i a t e dp r o t e j n - 4 3生长相关蛋白- 4 3G D N F9 1 i a l d e “v e dn e r v ef a c t o r神经胶质衍生神经因子G T Pg u a n o s i n et r i p h o s p h a t e三磷酸鸟苷H s Ph e a t s h o c kD r o t e i n热休克蛋白H T sh i g h t h u 曲p u ts c f e e n i n
6、 g高通量筛选I c ，。5 0 i n h i b i t o r yc o n c e n t r a t i 半数抑制浓度I G F ，Ii n s u l i n I i k eg r o w t hf a c t o r I胰岛素样生长因子Il L 。2i n t e r l e u k i n 2白介索- 2I P 3i n o s i t 0 1t r i s p h o s p h a t e肌酵三磷酸L G AL a m a r c k i a ng e n e r i ca I g o r i t h m拉马克氏遗传算法2羔墨墨堂型兰熊苎兰壁翌堑壁塑壁壁主日U吾1 9 9
7、9 年9 月- 2 0 0 1 年1 2 月，我有幸在军事医学科学院毒物药物研究所从事博士后研究工作研究课题是“基于F K B P s 结构神经退行性疾病治疗药物先导结构的发现与优化”随着社会进步和人口老龄化加快，以早老性痴呆为代表的神经退行性疾病已经成为威胁现代人类身体健康和生存质量的重要疾病这类疾病的症状主要表现为进行性行动异常，认知障碍及智力衰退，严重的将致残甚至完全丧失体力和智力活动能力由于这类疾病发生原因复杂，致病机制不甚明确，目前尚无有效治疗方法目前正在研制的基于机制的神经退行性疾病治疗药物主要是N G F 类神经营养因子，但是蛋白类营养因子作为药物，不可避免地具有免疫原性，体内容
8、易降解，生物利用度低，不易透过血脑屏障，不能口服等一系列缺陷，严重限制了N G F 类神经营养因子的临床应用价值因此，寻找高效高特异性的小分子神经营养药物具有潜在的社会和经济价值分子生物学研究结果表明，作为F K 5 0 6 类免疫抑制药物作用靶标的F K B P s 在神经系统具有高丰度表达，且与正常的神经系统生化活动具有密切的生物学联系基于此，国外多学科研究工作者跟踪研究，并于1 9 9 4 年首次报道了免疫抑制药物F K 5 0 6 的神经营养作用，这一重大发现及其后的深入研究基本确立了以F K B P s 作为神经再生药物研究新靶点的合理性及科学性尽管目前人们对于F K B P s 是
9、如何介导F K 5 0 6 类分子妁神经系统功能尚无明确阐释，但该类分子作为神经退行性疾病潜在治疗药物发展的前景依然十分广阔目前，已经有二个小分子化合物进入临床研究，标志着该领域的研究已日臻成熟本课题的研究目标是基于F K B P s 结构新型先导化合物的发现与优化为达到此目的，本课题在深层吾0 析已知F K B P l 2 一F K 5 0 6 c a l c i n e u r i n 三元复合结构基础上，重点以国外研究较多的F K 5 0 6 衍生吡咯烷类非免疫神经营养小分子，G P I 1 0 4 6 ，为模板结构，进行了多角度探索性工作，并获得了比较好的结果，为进一步深入研究打下了基
10、础今将这些工作汇总成为此博士后出站报告，希望为二年来的博士后研究工作画上一个圆满的句号文献综述l 以发展的角度简要综述了F K B P s 的发现，发展及生化功能重点阐述了F K B P s 与神经退行性疾病的内在关系，以及F K B P s 特异性小分子配体在治疗神经退行性疾病领域的潜在应用价值文献综述2 简要介绍了计算机辅助分子模拟常规理论方法，阻及本课题研究工作中涉及到的一些相关软件及技术研究论文1 以目前正处于临床研究中的小分子化合物G P I 1 0 4 6 为出发点，模拟并设计合成了一类开环类似物生物活性评价结果显示该类线性分子具有与环1军事医学科学院诲士岳研究I 作报告裁言状分子
11、相似的促鸡胚背根神经节突起生长活性，分子模拟结果一方面确定了这类分子可以以一种与G P I 1 0 4 6 相似结合模式的低能构象稳定结合F K B P l 2 。同时说明F K B P l 2 活性住点较大的空间变通性，这为设计多结构变化的底物分子提供了依据研究论文2 基于论文l 研究结果，根据生物等排置换原理，以磺酰基代替二羰基部分，期望保留该部分结构与受体的氢键相互作用，设计合成了一类N 芳磺酰基c 【烷基L 氨基酸酯类化舍物，生物活 生评价结果显示部分化合物具有潜在的促神经再生活性研究论文3 基于G P I 1 0 4 6 F K B P l 2 复合结构数据，根据L u D I 计算
12、结果，设计了新结构母核二甲基噻唑烷，该母核结构较G P I 1 0 4 6 结构中吡咯烷部分，与受体的相互作用增强在此基础上，运用组合库生成和计算机辅助模拟筛选技术对侧链部分进行了合理设计。所合成化合物经经典的鸡胚背根神经节体外培养方法进行了筛选，结果显示，在所合成的5 2 个化合物中，1 8 个化合物呈现出不同程度的促神经节突起生长活性，其中7 个化合物活性交出，优于对照化合物o p I 1 0 4 6 对 化合物l5 进行深入研究，发现该化合物在O 1 p M 即可表现出强的促神经突起生长活性，并于1 1 0 0 p M 浓度范围呈现明显的荆量依赖关系，半数有效浓度约为l o p M 目前
13、该化合物正在6 一O H D A 损毁成年小鼠交感神经未捎模型上进行体内活性的评价，初步试验也获得了令人鼓舞的结果，显示了该类化合物的潜在发展前景本研究将多项计算机辅助药物设计技术有机结合并渗透运用于实际工作中，提出了一种科学高效的基于大分子受体结构的药物分子设计方法，具有一定的方法学意义专利说明书描述了与研究论文3 相关的取代五元氮杂环类化合物，其药用组合物以及这些药用纽舍物作为F K B P s 潜在配体在预防或治疗神经退行性疾病及其它由神经损伤或相关疾病引起的神经紊乱病症方面的应用价值附录部分列举了博士后期间参加的主要学术活动，包括中请国家基金2 项，撰写专利一项，发表科研论文1 2 篇
14、，参加国际国内学术会议4 次本研究工作得到了国家自然科学基金和国家博士后科学基金的资助，深感荣幸尽管至目前为止，本课题工作已经取得了一些突破性的成绩，但距离最终目标的实现尚需要许多后续的工作我们有理由相信，随着研究工作的不断深八，新一代神经退行性疾病治疗药物的问世，必将为现代人类，尤其是现代中老年人群带来福音2军事医学科学院博士后研究I 侔报告F x B P ss 神经运行桎疾病F K B P s 与神经退行性疾病赵丽琴，黄蔚，李松( 军事医学科学院毒物药物研究所，北京l0 0 8 5 0 )关键词：亲免素受体；F K B PS 神经退行性疾病引言神经退行性疾病( n e u r o d e
15、g e n e r a t i v ed i s e a s e s ) 烂神经组织非正常退变引起的一类进行性疾病该类疾病多发于中老年人群，包括阿尔茨海默氏症( A 1 z h e i m er sd i s e a s e ，A D ) ，帕金森氏症( P a r k l n s o n d i s e a s e ，P D ) 及肌萎缩性侧索硬化( a m y o t r o p h i c1 a t e r a ls c l e r o s i s ，A L s ) 等临床常见病症由于这类疾病的发生原因复杂，致病机制不很明确，目前尚没有找到有效的治疗方法尽管现已证实神经营养因子( n e
16、 u r o t r o p h i cf a c t o r s ，N T F s ) 是参与受损神经再生和功能修复的一类重要活性蛋白，然而，由于生物大分子本身所难以克服的生物利用度低及难以透过血脑屏障等不良药动特性，制约了神经营养因子在临床的有效推广和应用因此，寻找高效高特异性小分子神经营养药物一直是神经药物研究领域的前沿课题F K 5 0 6 ( T a c r 0 1 j m u s ) 是一个天然的大环内酯结构化台物，1 9 8 4 年于日本筑波地区土壤样本中首次发现并分离得到1 9 8 9 年临床试验确定该化合物具有显著的免疫抑制活性【”，并于1 9 9 3 年优先在日本上市，成为临床器官移植中逐渐取代环孢菌素A( c y c l o s p o r i nA ，c s A ) 的首选药物【3 】F K 5 0 6 免疫作用机制及其结合蛋白( F K 5 0 6 - b i n d i n gp r o t e i n s ，F
