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1、可盲目应用自蛋白。总之，2 1 世纪的医学强调以人为本，由于人们对健康标准和生存质量越来越多的期望值，推动着临床营养的不断发展。对病人：作为治疗手段，从普通饮食到要素饮食，再到肠外营养，最后向个体化临床营养发展；对公众：营养是继空气、水之后第三大生活要素，从吃饱吃好，再到吃科学吃健康，最后发展为吃得价有所值。这种需求和超越，将要求临床营养基于问题，循证决策，循证实践，后效评价，止于至善。回顾与展望：清热解毒治法研究的思路与方法陆付耳华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所( 武汉4 3 0 0 3 0 )祖国医学的治疗法则学说是横跨并链接着中医学基础与临床、中医学和中药学的中介性学科
2、，因而是中医药学的重要理论体系。清热解毒是中医八大治法之一清法之中的一种具体治法，临床用于治疗属于中医热毒证的诸多感染性疾病效果满意。深入研究清热解毒治法( 以清热解毒方药为代表)的作用机理，不仅对古老的祖国医学清热解毒理论予于现代科学的解释，促进中西匮在理论上的结合，还可籍此医理和药理的结合研究，探索并发掘出新的医药制剂，进而提高中医药的治疗水平。四十年来，清热解毒治法的研究一直是中西医结合医学的极为活跃的领域之一，取得了显著的成绩。为进一步推动清热解毒治法的研究向更高的层次迈进，通过学习兄弟单位的成功经验。并结合自己在这一领域的工作体会，就清热解毒治法研究的思路与方法之历史沿革以及今后如何
3、深人地开展这一研究的设想与同道商榷。1开启思路，从验证临床效果到探索作用机理7 0 年代初期我国感染性疾病的高发病率和医药市场抗生素的供不应求，一度成为医院工作的突出矛盾，这也促使医药工作者努力发掘祖国医药遗产，寻求能替代抗生紊的传统药品。以清热解毒方药治疗感染性疾病的临床研究就是在这种背景下颓具规模绝开展起来的。虽然采用清热解毒方药治疗相当于中医热毒证的多种感染性疾病，不仅符合中医“热者寒之”的理论，而且在长期以来的临床实践中亦对此积累了丰富丽宝贵的经验，但是以严谨的科学方法( 如随机、盲法、重复、对照等) 对其进行临床研究必不可少。根据各自的经验和工作基础，在全国各地都开展了以清热解毒的代
4、表方药为试验观察用药来治疗多种感染性疾病的临床研究。华中科技大学同济医学院中西医结合研究所( 原武汉医学院附属第二医院中医研究室) 在反复学习和吸收古代中医大师治疗感染性疾病经验的基础上，通过课题组自己的临床实践与系列实验研究，筛选出以古方五味消毒饮加减的基本方，即热毒清注射液( 简称热毒清，原名抗炎6 号注射液) 。该课题组1 9 7 5 年报道，热毒清临床治疗急性胆系感染、急性阑尾炎、急性水肿性胰腺炎等2 0 0 例急腹症，总有效率达8 2 5 拉；1 9 8 4 年经湖北省多家医院的4 0合作研究表明，热毒清治疗包括急性上呼吸道感染、肺炎、急性泌尿系感染、急腹症等在内的多种细菌或病毒性急
5、性感染性疾病共2 8 2 例，总有效率达到8 5 。热毒清的临床应用，不仅有效地缓解了那时抗生素匮乏的局面，而且由于热毒清疗效确切，副作用极小，无抗生素应用不当所致细菌耐药性和二重感染的问题，因而广受临床医师及病友的欢迎。这期间的临床试验成效是显著的，积累了为日后深入开展清热解毒方药治疗机理的科学实验所必需的第一手材料。在通过全国各地大宗病例的临床试验，表明清热解毒方药治疗感染性疾病确有疗效后，中西医结台科研工作者自然会想到去揭示其治疗机理的必要MJ 。临床验证清热解毒方药治疗感染性疾病有效，只是科学研究的第一步，回答了“是什么”的问题；但只有科学研究回答了“为什么”的问题，方能证明中医清热解
6、毒理论的正确性。如何在现代科学意义上阐明清热解毒治法的作用机理，不仅是进一步提高感染性疾病的临床治疗水平的实践需要，同时也是中西医结合清热解毒法实质的基础理论研究的重要内容。8 0 年代初，有全国各地为数不少的医疗和科研单位投入到这一研究的行列。2 改进方法。从抑菌到摧抗细菌毒素和炎性细胞因子2 1 抗茵和抗病毒一最初的靶点对中西医结合清热解毒治法的实验研究，必须始终坚持在中医与西医理论的结合点上循序渐进、逐步深人的原则。感染性疾病的病因是病原微生物，很容易使人想到清热解毒方药是否具有抗菌、抗病毒作用的探索。体外实验表明清热解毒制剂如热毒清等，在体外对多种细菌具一定的抑制作用15 【，但是其体
7、外抑菌作用所需浓度，与其体内抗感染所用剂量不平行，也即仅以直接抑菌作用难以解释热毒清治疗家兔大肠肝菌腹膜炎的疗效【“。热毒清在临床治疗多种病毒性感染亦具良效，进一步研究表明，热毒清于离体、在体实验对呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒等多种病毒均具抑制作用 “。治病求本，寻找作用机理亦应追根求源，虽然研究提示抗菌、抗病毒并非热毒清抗感染的主要机制，但是实验研究的最初靶点定位在病原微生物，还是取得了长足的进展。22 抗爽性反应一艰难的探索体外实验表明热毒清的抗菌能力并不强，体外的抑菌浓度与体内实验的疗效不相符，提示热毒清可能主要不是通过直接拮抗细菌而实现其治疗作用。那么热毒清是否通过抗炎而起作用呢?
8、 实验表明，热毒清能有效地减轻甲醛诱导的大鼠急性关节炎程度，还能减轻慢性炎症棉球肉芽肿重量”1 。上述化学剂或物理因素诱导的炎症反应，能否与体内感染的炎症反应可比? 面对这些质疑，课题组学习并引进了南开医院建立的家兔大肠杆菌腹膜炎模型，观察热毒清对此模型的治疗作用，结果表明热毒清能显著减轻腹腔的炎性损害症程度 5 】。由此，热毒清确有抗炎作用( 故名抗炎6 号) 。但抗炎药并不是抗生素，抗炎作用并非抗感染的主要机制。2 3 抗内毒素一柳暗花明随着现代科学对感染性疾病，特别是重症感染如败血症、毒血症、脓毒血症和感染性休克等的认识不断深入，内毒素的生物活性、致病作用逐渐为人们所重视。联想到前期的退
9、热实验，热毒清不仅可明显减轻伤寒杆菌死疫苗引起的发热程度，而且还可使其典型的双峰热型转成低平的单峰状，由此而引发课题组对于热毒清是否具有抗内毒素作用的思考；此外，以现代科学知识来解译中医清热解毒的涵义，顾名思义，“清热者，退热作用可为代表；“解毒”者，是否包含解除细菌内毒紊之毒? 以此为研究假说，进而观察到热毒清在体外能使加入内毒索的鲎实验转阴，在电镜下能使内毒素的网状结构4 1懈聚或碎裂崩解；在体内能有效拮抗大肠杆菌内毒素诱导的D I C 生物效应【7 - 9 。正当课题组为如何深入探讨清热解毒治法的作用机制感到山穷水尽疑无路之时，热毒清抗内毒素作用的揭示，无疑是柳暗花明又一村，为后来系统研
10、究清热解毒治法的科学实质奠定了基础。2 4 抗过氧化损伤一异病同治现代科学研究表明，氧自由基引起的过氧化损伤参与多种疾病的发病机制和发病环节。在感染性疾病的发病过程中氧自由基的大量产生和释放，不仅对组织器官造成损害，而且严重地影响其预后及转归。在某种意义上，氧自由基亦可视为机体内生的一种“毒”。在证实热毒清能拮抗外源性毒素一内毒素之后，又推想到清热解毒方药亦可能有解除内源性毒素一氧自由基的功效；此外，临床亦常用清热解毒方药治疗某些非感染性疾病如肿瘤、心血管病等，而这些疾病的发病过程都有氧自由基引起的过氧化反应的参与，清热解毒方药治疗这些疾病是否通过抗自由基而起作用值得探讨。为此，课题组就热毒清
11、对氧自由基代谢的影响进行了系列研究 1 0 1 “。结果表明，热毒清能明显降低内毒素血症家兔血清脂质过氧化物( L P O ) 水平，增强超氧化物歧化酶( S O D ) 、谷胱甘肽过氧化酶( G s H P x ) 等氧自由基清除酶活性，抑制黄嘌呤氧化酶( s O D ) 等氧自由基生成酶；体外实验表明，热毒清亦能有效地抑制线粒体自氧化生成L P O 。这些研究结果提示，清热解毒治法在多种疾病过程中的“解毒”一抗自由基作用，可能是其异病同治的机制之一。2 5 抗爽性细胞因子一任重道远现代医学对内毒素血症的深入研究表明，对机体造成严重损害的并非内毒素本身，而是其诱导的炎性细胞因子的失控性释放，
12、形成过度的垒身炎性反应综合症( S I R S ) ，甚至多脏器功能失常综合症( M O D s ) 而危及生命。因此，阻断过度的炎性反应，将可望有效地控制病情，降低病死率。以抗炎性细胞因子的单克隆抗体及细胞因子拮抗剂等为代表的生物制荆，在发达国家的巨额研究经费支持下已相继试用于临床，但这些生物制剂的疗效却远不如人们所期望的那样，甚至有应用生物制剂后病死率增加的报道 3 - 1 4 。面对生物制剂的复杂性和难以驾驭，人们还是寄希望于在植物制剂中寻找拮抗炎性细胞因子的有效成分。为此，课题组的系列研究表明，热毒清可以降低内毒素血症时增高的肿瘤坏死因子( ( T N F n ) 、白细胞介素l (
13、( I L 一1 ( ) 、I L 一6 、I L 一8 、血小板活化因子( P A F ) 等炎性细胞因子的水平。减轻内毒素血症所致肺、肝、肾等重要生命器官的组织损伤 ”。”。研究提示，在重症感染性疾病中联合应用抗生素和清热解毒中药将可达到细菌一内毒紊一炎症细胞因子兼治的效果，从而为最终改善重症感染性疾病的预后带来希望。任重道远，在动物实验中得来的结果还需要在临床试验中去检验、探索、修正和完善。3 研讨对策。从单纯拮抗细菌毒素到扶正与祛邪并举清热解毒是在中医“扶正祛邪”治则指导下用于攻击热毒之邪的一种具体治法，属于进攻性的祛除致病因子的方法。上述提到的清热解毒方药抗菌、抗病毒、抗炎、抗内毒素
14、、抗自由基及抗炎性细胞因子等研究即是在“祛邪”的指导思想下开展的。然而，中医治则既讲“扶正以祛邪正足邪自去”，也讲“祛邪以扶正”“邪去正白安”，由此想到。扶正”和“祛邪”关系的密切。虽然，扶正常用补益之品，而祛邪则予攻伐之剂，扶正与祛邪是两个不同的概念和范畴，但是扶正与祛邪无论在治疗对策上还是在治疗效果上都是统一的。补益之品可兼有祛邪之矛，攻伐之剂亦蕴涵扶1 2 _ r 酋；同一治法可能兼具扶正与祛邪之功。沿着这条思路，课题组开始了对清热解毒治法是否包含有扶正作用的探索。4 231 增强免疫功能一顺理成章前面提到，最初的体外实验表明热毒清的直接抗菌能力并不强，难以解释其在家兔大肠杆菌腹膜炎模型
15、和临床上的疗效。鉴于抗感染与免疫的密切关系，瞄绕清热解毒方药对免疫功能的影响展开了一系列的研究。结果表明热毒清能激擂小鼠巨噬细胞提高巨噬细胞的吞噬指数与吞噬率增强血清补体和溶菌酶活性 ”3 ；热毒清还能促进小鼠腹腔巨噬细胞的呼吸爆发，增强巨噬细胞的杀菌能力，从而提高机体非特异性免疫功能f 2 0 2 1 】。以绵羊红细胞( S R B C ) 免疫小鼠采用溶血空斑试验、特异性玫瑰花结形成试验和抗S R B C 抗体测定等方法，进一步观察到热毒清能对机体特异性体液免疫应答其促进作用t ，且星量效关系【2 “。以抗生紊治疗感染性疾病，固然在利用其杀菌或抑菌效应，但是某些抗生索本身对机体免疫系统的抑
16、制作用不容忽视，这可能是某些抗生素在体外药敏试验表现杀菌能力很强，而在体内抗感染的疗效却不显著的原因所在。如链霉素和氯霉索均表现出对中性粒细胞趋化作用的抑制，联合用药则还抑制中性粒细胞的随机运动u ”。体内外实验研究均表明，热毒清不仅能促进中性粒细胞的趋化运动，而且还能解除或部分抵消链霉素、氯霉紊单用或舍用所致对中性粒细胞和巨噬细胞的趋化和随机运动的抑制【2 4 瑚j 。清热解毒代表方热毒清增强机体免疫功能的揭示，不仅部分解释了其抗感染的治疗作用机理，而且还为其与抗生索联合应用的台理性提供了新的理论依据。前面提到，有效控制内毒素及其诱导过度释放的炎性细胞因子是懈决重症感染性疾病病死率居高不下的关键问题。以抗内毒紊、抗炎往缅胞因子的单克隆抗体及缅袍因子拮抗荆等为代表的生物制剂在发达国家的巨额研究经费支持下也相继试用于临床，但这些生物制剂的疗效却令人不满意。其原因是后者象一柄双轫剑，在照抑过度炎性反应的同时，亦极大地削弱了机体的抗感染免疫能力。寻求理想的抗内毒索制荆，阻断对自身造成损害的炎症因子的失控性释放，而同时又保护机
