毕业论文-黄酮类化合物

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1、1 绪论 黄酮类化合物的生理作用一直受到人们的关注。早在 20 世纪 30 代，就有 学者发现黄酮类化合物具有维生素 C 样的活性。Pratt 研究认为，黄酮类化合物 具有一级抗氧化剂的作用。随着全球人口老龄化的加剧，老年性疾病的防治和 抗氧化、抗衰老研究已引起广泛关注，评价和筛选富含黄酮类化合物的植物资 源已成为农学、医学和食品科学研究的热点之一。甘草是我国传统常用中草药 之一，也是我国重要的植物资源。甘草黄酮类成分是甘草中最重要的活性成分 之一，具有抗氧化、抗肿瘤、增强心血管功能、增强免疫力等作用。因此，开 展甘草的深加工，使甘草资源得以充分利用，增加资源的附加值，前景十分可 观。 1.1

2、 甘草研究概况 1.1.1 甘草简介 甘草(Glycyrrhizae radix,GR)又名甜草根、粉草、灵通、国老等，为豆科甘 草属多年生草本植物。甘草株高 4080cm，根茎粗壮，具有地下匐枝，主根圆 柱形，长达 12m，外皮红褐色至暗褐色，横断面茎内部淡黄色或黄色，有甜味， 茎直立，密被白色短毛及刺毛状腺体，羽状复叶，具小叶 717 片，卵形、圆形， 长 1 3cm，宽 1 2.5cm，总状花序腋生，花密集:花冠蝶形，淡蓝紫或紫红色， 长 1425mm。荚果条状长圆形、镰刀形或弯曲成环状，褐色，外面密被刺状腺 体及短毛，种子为 28 粒，扁圆形或肾形，黑色，花期 67 月，果期 79 月

3、。 我国药典记载药用甘草为乌拉尔甘草、胀果甘草、光果甘草的干燥根及根茎。 甘草归心、肺、脾、胃经1，从古至今，广为药用。 1.1.2 甘草的功效，药理药效作用 人类应用甘草有近 2400 年的历史，我国医籍文献记载甘草最早见于神农 百草经 ，列为上品，称有强坚筋骨、长肌肉、倍力气和解毒之功，能治五脏腹 寒、热邪气及金疮肿，东汉医圣张仲景(公元 2 世纪)在其伤寒论中使用处 方 74%有甘草。梁朝名医陶弘景(公元 5 世纪)编著的名医别录中称其为 “美草、蜜甘、国老” ，并冠以“众药之王”的称号。明朝李时珍在其本草纲 目中把甘草放于 1074 种中药的第一味，收录于 12 卷之首。清朝吴其俊在他

4、 的植物名实图考中，对甘草亦有较详细的考证。 本草正中写道“甘草得 中和之性，有调补之功，故毒药得之解其毒，刚药得之和其性，表药得之助其 外，下药得之缓其速。随气药入气，随血药入血，无往不可，故称“国老”4。 种植甘草中的甘草酸及黄酮提取纯化工艺研究甘草经我国传统医学长期临床实 践验证，确认其有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药的功 效，可用于治疗脾胃虚弱、倦怠乏力、心悸气短、咳嗽多痰、腹腔和四肢疼痛、 痈肿疮毒等症，并用之缓解其它药的毒性。甘草还具有抗寒、耐热、耐旱、抗 盐碱、喜光等优良特性，适生性强、生命力旺盛，为干早地区的植物资源之一。 50 年代以后，各国学者对甘草进行了

5、较为深入的研究，随着研究的深入和新技 术的不断应用，人们对甘草的认识和应用也愈来愈广泛。甘草不仅广泛应用在 医学上，而且应用于食品、卫生、轻工方面。还具有防沙固沙、改良土壤等作 用，在环保方面，防止水土流失及改良生态环境4-7。 1.2 国内外甘草有效成分研究进展 1.2.1 甘草的化学成分 近年来，国内外学者对甘草的化学成分作了大量的研究。在甘草中己发现 和确定化学结构的化合物类型有三萜皂昔、黄酮、香豆素、甾醇、生物碱、挥发油、有机酸、搪类、氨基酸等，其中三萜皂苷类和黄酮类是其主要成分，详 见综述8-10。黄酮类的代表化合物有甘草素(liquihtigenin，LG)、异甘草素 (isoli

6、quiritigenin,ILG)、甘草苷(liquiritin，LN)、异甘草苷(isoliquiritin，ILN);甘 草酸(又名草甜素，glycyrrhizic acid，GA)和甘草次酸(glycyrrhetinic acid，GTA) 则是萜类的代表化合物。它们的结构见图 1.111。1.2.2 甘草黄酮类化合物的种类 黄酮类化合物(Flavonoids)，又名生物类黄酮化合物(Bioflavoinoids)，亦称 维生素 P，是自然界中存在的酚类物质，常与维生素 C 伴存，属植物次级代谢 产物。在 1952 年以前黄酮类化合物主要是指基本母核为 2 一苯基色原酮(见图 1.2)的

7、一系列化合物。现在黄酮类化合物泛指两个苯环(A 和 B)通过中央三碳链 连，即具有 C6 一 C3 一 C6 基本母核(见图 1.3)的天然产物，其中 C3 部分可能 是脂链，可能与 C6 部分形成六元和五元氧杂环。根据中央三碳链的氧化程度、 B 环(苯)连接位置(2 一或 3 一位)以及三碳链是否构成环状等特点，可将甘草中 黄酮类化合分为黄酮类、异黄酮类、黄酮醇类、二氢黄酮醇类、二氢黄酮类、 二氢异黄酮、查尔酮类、二氢查尔酮类等。据现有资料报道:迄今为止，国内外 己从甘草中分离鉴定出 300 多个黄酮类化合物13。1.2.3 甘草黄酮类化合物的药理学研究 大量研究显示，黄酮类化物具有抗菌、抗

8、病毒、抗发炎、抗过敏以及抗血 管舒张等作用;另外，它还能抑脂质过氧化、血小板凝聚、毛细管渗透性以及脆 性;黄酮类化合物的此类效果都与它的抗氧化性相关。甘草属植物中的黄酮类成 分具有抑菌14,15、抗真菌16、抗肿瘤、抗诱变、抗病毒等广泛的药理作用。 (1)抗肿瘤作用 药理学研究表明，甘草中异黄酮类物质具有植物雌激素活性，可以抑制乳 腺癌细胞、前列腺癌细胞的增殖27，而其他的黄酮类物质如甘草黄酮则不具 有这类雌激素活性。甘草查尔酮也可抑制癌细胞的生长28。也有研究显示， 二甲苯并蒽（DMB）类甘草黄酮可以消除致癌物质，从而达到预防癌症的功效 29。我国学者马靖等17报道了甘草提取物通过 P53

9、非依赖途径诱导胃癌 MGC 一 803 细胞凋亡;其作用机制是钙池排空操纵的外钙内流在甘草诱导 MGC 一 803 细胞凋亡之中发挥了决定性的作用18。马靖等19还报道甘草提取物除可诱 导胃癌 MGC 一 803 细胞凋亡之外，还可选择性诱导肝癌 HepG2、肺癌 NSCLC 与宫颈癌 Hela 等几种人肿瘤细胞凋亡。 (2)抗 HIV 病毒 日本人奥田拓男教授与宫本宽治助教报道，甘草中有 3 种黄酮成分对艾滋 病病毒的增殖抑制能力为甘草甜素的 25 倍。现代药理研究表明，甘草素与异甘 草素的抗 HIV 病毒的能力更高，引起国内外广泛注意20。甘草吡喃香豆素等多 种甘草黄酮类成分可抑制 HIV

10、 诱导的巨细胞形成，且未见细胞毒性。甘草查尔 酮 A 在浓度为 20mgL-1时，能抑制 HIV 诱导的巨细胞形成21。 (3)抗病原微生物作用 甘草黄酮类化合物中抗菌成分较多，作用较强。甘草根中最常见的单体成 分甘草苷、甘草素、异甘草苷和异甘草素对新城艾滋病毒有抑制作用。另外， 甘草黄酮还有抗心率失常作用;最近，我国学者胡小鹰等22研究结果表明，甘草 总黄酮具有抗心率失常作用。从以上资料可以看出，国内外学者对甘草黄酮类 组份药理活性研究已取得很多有价值的成果，充分说明了甘草黄酮是一类值得 深入研究的有效成分。相信，在不久的将来，甘草黄酮类成分一定会作为一类 高效低毒的天然药物得到广泛应用。

11、(4)抗氧化作用 甘草中黄酮类成分普遍具有抗氧化活性，可以作为自由基清除剂22。甘草 黄酮类物质可以防止低密度脂蛋白(LDL)发生脂质过氧化反应，降低病人血浆中 的低密度脂蛋白被氧化的易感系数，提高血浆中低密度脂蛋白的抗氧化、抗凝 集、抗滞留的能力23，可以用来治疗各种由于血脂高、脂质氧化所引起的疾 病。甘草查尔酮 B，D 强烈地抑制过氧化阴离子，并显示了对 DPPH 自由基的 清除活性24。甘草黄酮类化合物中的查尔酮和二氢黄酮，均为含有酚羟基的化 合物，其对脂质过氧化终产物丙二醛（MDA）的生成具有明显抑制作用，对超氧阴离子自由基和羟自由基有明显的清除作用。甘草总黄酮对 Fenton 反应生

12、成 的羟自由基具有较强的直接清除作用，效果明显优于甘露醇，其清除羟自由基 的 IC50 是甘露醇的 1/255，其抑制羟自由基生成的 IC50 是甘露醇的 1/13925 (5)保肝作用 甘草黄酮可缓解 CCl4引起的小鼠血清中血清谷丙转氨酶(GPT)及乳酸脱氢 酶(LDH)活性的增高。CCl4经肝微粒体酶细胞色素 P450激活后生 成CCl3，CCl3可攻击肝细胞膜上磷脂分子，引起脂质过氧化或与肝微粒体 脂质和蛋白质发生共价结合，损伤肝细胞膜结构与功能的完整性，从而使胞浆 内可溶性酶渗入血液中。甘草黄酮可能由于保护了 CCl4所致的肝细胞损伤，减 少了 GPT 及 LDH 渗入血液，从而降低

13、 CCl4中毒小鼠血清 GPT 及 LDH 活性。 研究表明甘草黄酮可以明显抑制小鼠肝脏 MDA 增高和还原性谷胱甘肽的耗竭， 其作用呈一定的量效关系，电镜检验表明甘草黄酮可保护乙醇所致的肝细胞超 微结构的损伤；并且能抑制肝组织脂质过氧化、提高小鼠肝脏 SOD 活性，减少 肝组织脂褐素形成42，这一作用与甘草黄酮清除由酒精激活产生的氧自由基有 关。 甘草黄酮是一类生物活性较强的成分，近年来的研究表明，它对脂质过氧 化终产物丙二醛的生成有明显的抑制作用，能有效地清除体内产生的 O、OH 等自由基，从而阻断脂质过氧化反应的增殖。 (6)对消化系统的作用 甘草黄酮对多种溃疡模型引起的药物性溃疡均有明

14、显抑制作用，已作为消 化性溃疡药收入日本医药品集中，其抗溃疡作用的甘草黄酮单体是：甘草 苷、甘草素、异甘草苷、异甘草素等。李仁等从提取甘草膏剩下的药渣中得到 富黄酮组分，已被我国批准用于治疗溃疡病的二类药物；最近贾世山也证明甘 草叶乙醇提取物的富黄酮组分具有显著抑制胃酸分泌过多的作用43。 (7)抗菌作用 据研究报道，甘草黄酮化合物甘草查尔酮 A、甘草查尔酮 B、光甘草定、 光甘草素等对革兰氏阳性菌中的金黄色葡萄球菌和枯草杆菌的抑制作用相当于 链霉素，对酵母菌和真菌抑制作用高于链霉素，但对大肠杆菌和绿脓杆菌抑制 作用远低于链霉素44。甘草查尔酮 A 体外对革兰氏阳性球菌、杆菌和棒型菌 有明显的

15、抑制作用，其最低抑菌浓度为 0.3g/mL8g/mL45。 (8)抗心律失常作用 胡小鹰等46研究结果表明，50 mg/kg100 mg/kg 甘草总黄酮可延长乌头碱 诱发的小鼠心律失常潜伏期，减少氯仿诱发的小鼠心室纤颤阳性律； 25mg/kg50mg/kg 甘草总黄酮可增加喹巴因诱发豚鼠出现室性早搏、室速、室 颤和心搏停止所用剂量。由于甘草黄酮类对乌头碱诱发的心律失常有明显拮抗 作用，提示有效成分可能为异甘草素。甘草黄酮能够对抗乌头碱、BaCl2、冠脉 结扎、CaCl2Ach 混合液、氯仿、喹巴因诱发大鼠和小鼠的心律失常47，说明 其抗心律失常作用机制是多方面的。 (9)抗炎和抗变态反应作用

16、 前苏联学者研究表明，甘草香豆素有较强的消炎和抗变态作用，比磺胺和 抗生素的药效好。日本学者 Shibata 等从甘草中分离得到有抗炎活性的黄酮类成 分甘草素。另外，从新疆甘草中分离到的甘草查尔酮 A 对十二氧十四烷酰大戟 二萜醇醋酸质(TPA)所致肿瘤和炎性水肿均有抑制作用48。甘草中的异甘草苷 和甘草苷对透明质酸酶的活性和由免疫刺激所诱导的肥大细胞的组胺释放都有抑制作用。甘草查尔酮 A 和甘草查尔酮 B 还可抑制人多形核嗜中性白细胞中白 三烯的生物合成，并可抑制该细胞的脱颗49。Yokata 等报道从光果甘草中分离 到的光甘草定具有明显的抗炎和抑制黑色素生成作用50。 (10)对酶的抑制作用 研究表明，甘草黄酮类化合物对多种酶具有抑制作用。如异甘草素、光甘 草定和甘草西定等黄酮类化合物对环磷酸腺苷磷酸二酯酶(PDE)有较强的抑制作 用。而黄酮类化合物异甘草苷、甘草苷、甘草素对醛糖还原酶(AR)有抑