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1、血 栓 形 成 机 制 及 抗 栓 药 物 作 用 靶 点北京协和医院血液科 潘 家 绮血栓形成机制 及抗栓药物作用靶点l 定义l 好发部位和临床表现l 危险因素l 血栓组成成份l 血栓形成机制l 抗栓药物作用靶点血栓形成机制定 义循环血液在血管或心脏形成凝血块的病理过程称为血栓形成凝血块称为血栓或栓子血栓形成机制l 定义l 好发部位和临床表现l 危险因素l 血栓组成成份l 血栓形成机制l 抗栓药物作用靶点血栓形成的部位心脏、血管系统的任何部位都可形成血栓：动脉静脉微循环血栓形成部位血栓形成机制l 定义l 好发部位和临床表现l 危险因素l 血栓组成成份l 血栓形成机制l 抗栓药物作用靶点血栓形
2、成临床表现临床表现取决于：局部血管狭窄 血管阻塞的程度远端血管的栓塞静脉血栓静脉血栓好发部位： 四 肢常无临床症状急性症状：下肢肿痛 肺栓塞 流产 死胎迟发性症状：栓子损伤静脉瓣 引起静脉瓣功能不全肺多发性小栓子不溶解 引起慢性肺动脉高压髂 股 静 脉 血 栓 形 成 急 性 期 症 状深 静 脉 血 栓 形 成 迟 发 性 症 状深 静 脉 血 栓 形 成 及 碎 片 脱 落动 脉 血 栓 形 成l动脉血栓形成 好发部位有基础疾病的血管或心脏血流受阻、组织缺血引起临床症状 或小片栓子 或附壁栓子脱落致远端体循环栓塞l心脏内栓子：常由于内膜受损、炎症或心室扩张、运动障碍 或人工心瓣可以无症状或
3、栓塞远端体循环出现重大并发症冠 脉 血 栓 形 成微 循 环 血 栓 形 成l体循环或微循环弥散性血栓引起 DICl血小板微栓子引发缺血性坏疽或继发出血性疾病血栓形成机制l 定义l 好发部位和临床表现l 危险因素l 血栓组成成份l 血栓形成机制l 抗栓药物作用靶点静 脉 血 栓 危 险 因 素动 脉 血 栓 形 成 危 险 因 素血 栓 形 成 机 制l 定义l 好发部位和临床表现l 危险因素l 血栓组成成份l 血栓形成机制l 抗栓药物作用靶点血 栓 组 成 成 份l 血栓由血细胞和纤维蛋白原组成l 一种或几种细胞组成比例或细胞与纤维蛋白的比例受血流动力学因素影响l因此 动脉血栓与静脉血栓的组
4、成有所不同血 栓 组 成 成 分 与 血 流 动 力 学l高流速下及斑块破裂处形成的动脉血栓主要由血小板聚合物微量纤维蛋白包绕而组成l血流郁滞区的静脉血栓由散在或夹杂的纤维蛋白和大量红细胞所组成血小板含量相对较少血小板血流动脉TMPGI2动脉动脉( (高流速高流速) )、静脉、静脉( (低流速低流速) )下下 血栓形成机制血栓形成机制血流血小板静脉凝固凝固 系系血 栓 组 成 成 份l随着血栓的老化、组成结构改变 l血小板水肿、溶解，被纤维蛋白逐渐替代 l内皮细胞、白细胞 释放纤溶酶、蛋白水解酶使纤维蛋白裂解成碎片 l非阻塞性栓子渗入到血管壁使粥样斑块迅速增长 l局部部分地阻塞及血流加速附壁栓
5、子脱落可引起栓塞 l严重狭窄可引起心肌细胞损伤、心律失常在强烈致栓刺激下可产生完全性闭塞 或 管脉循环阻塞机 体 正 常抗 栓 机 能l血管壁的抗栓作用 l抗凝与促凝系统平衡 天然的血浆蛋白酶抑制物抑制活化凝血因子l正常（未受扰乱的）血流对活化凝血因子的稀释分离血小板聚合物l纤维蛋白溶解系对纤维蛋白栓子的溶解作用C内皮细胞ABADP酶D前列环素一氧化氮抑制血小板 聚集ADP腺苷酸蛋白 C凝血酶活化 蛋白 C蛋白 S组织纤溶酶原活化物纤溶酶原纤溶酶肝素抗凝血酶IIIThe vascular endotheliums role in maintaining d fluidity in the ab
6、sence of significant insult is subserved everal molecules that are either on the surface of endoal calls or released by them. Included are prostacyclin and endothelium-dependent relaxing factor(EFRF), OR NITRIC OXIDE (NO), witch inhibit platelet adhesin (A). Along with ADPase,PGL2 and EDRF(NO)also i
7、nhibit platelet activation and aggregation (B). Thrombomodulin and heparin-like molecules inhibit coagulation(C), and tissue-type plasminogen activator(t-PA)activateds fibrinolysis(D).血浆抑制血小板 活化和聚集降解因子Va 和 VIIIa抑制凝血酶 活性纤维蛋白 降解TMTM凝 血 瀑 布 反 应 与 天 然 抗 凝 物凝血活化凝血活化 ( (凝血酶生成凝血酶生成) )血小板 凝血因子纤溶抑制因子/调节因子 PA
8、I-12-抗纤溶酶富组织胺糖蛋白(HRGP)凝血抑制因子/调节因子 ATIII 蛋白C 蛋白S HCII纤溶酶活化纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解凝凝 血血 与与 纤纤 溶溶 途途 径径凝血凝血纤溶纤溶内源性 FIX F VIII外源性 F VII 组织因子凝血酶纤溶酶原纤溶酶原 激活物(PA)纤溶酶原 激活抑制物 (PAI) 纤溶酶2-抗纤溶酶纤维蛋白降解产物X X a组织因子抑制作用 (TPFI)(-)凝血酶原V纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白(-)(-)血栓形成机制血 栓 形 成 的 因 素 l 正常的内皮细胞的功能受扰乱l 内皮剥脱、暴露出内皮下组织 l 血小板被活化循环内激动剂或内皮下组织（胶原或
9、 vWF）相互反应 l 凝血活化 l 纤溶抑制 l 血液淤滞扩展启动PGI2NO胶原CD39沉积胶原胶原胶原Thrombin ADP TXA2 ADPThrombin ADP TXA2 ADPThrombin VWF VWFThrombin VWF VWFVWF VWFVWF VWF静止状 态血栓形成机制血 小 板 活 化 的 模 式l凝血酶、肾上腺素、胶原、血小板活化因子（PAF）、TXA2等l激动剂各自与其膜受体结合血栓形成机制l膜受体在脂质双层中与鸟嘌呤结合蛋白（GP）相偶联使脂质双层中的酶相继活化 产生第二信使l磷脂酶C（PLC）自三磷酸鸟苷（GTP）途径中活化释出三磷酸肌醇（IP3）
10、和二磷酸甘油脂（DAG）l血小板致密小管释放出钙离子致密体释出 ADP，5HTl胞浆内钙离子水平增加使磷脂酶 A2（PLA2）自细胞膜及致密管上活化血栓形成机制l 花生四稀酸（AA）从膜磷脂中游离l AA通过环氧化酶生成血栓素A2（TXA2）通过脂质氧化酶生成12HETE l活化血小板释放出的ADP、TXA2使血浆中邻近的血小板活化通过招募血小板使血小板团块扩大胶原引发的血小板活化胶原GP 1b/IX2 1 II b 3 cAMP*Rho *PlCPlC Ca+ Ca+ PKCPLA2 TxA2SLP7GBrass in Michelson (ed.) Platelets, Academic
11、Press, 2002形态改变聚集分泌TxA2ADPGI异常的内皮细胞表达vWF和P选择素，促进其与血小板的黏附黏附的血小板依次促进白细胞的黏附白细胞也可通过P选择素直接与内皮细胞发生黏附黏附的血小板释放PDGF（促丝状分裂因子）促进血栓的增长、低密度脂蛋白氧化和泡沫细胞形成动脉粥样硬化斑块形成与血小板的沉积P选择素P选择素泡沫细胞白细胞黏附与侵润脂质沉积和代谢异常：氧化作用动脉粥样板块捕获血小板的模式（1 ）l 受损的内皮细胞表达vWF和P选择素促进血小板粘附反应l 粘附的血小板通过P选择素促进其与白细胞的粘附l白细胞也可通过P选择素与内皮粘附l粘附的血小板分泌 促有丝分裂因子（PDGF）动
12、脉粥样斑块捕获血小板的模式（2 ）l PDGF促进斑块增长促进脂质氧化、平滑肌细胞移行单核细胞趋化 l 修饰的低密度脂蛋白（OX-LDL）促进单核细胞趋化及泡沫细胞形成 l细胞间相互反应 释放出多种炎性介质包括多种金属蛋白酶 促进斑块变薄 破裂或内皮剥脱 最终凝血活化 致血栓形成抗 栓 药 物 作 用 靶 点l 定义l 好发部位和临床表现l 危险因素l 血栓组成成份l 血栓形成机制l 抗栓药物作用靶点抗 栓 药 物 作 用 靶 点抗栓治疗急性期长期二级防治抗栓药物包括抗血小板药抗凝药溶栓药三种治疗方式机制不同有互补作用临床常用抗栓药物分类抗 血 小 板 药 1.环氧酶（COX）抑制剂阿斯匹林
13、消炎痛 保泰松 2.影响cAMP代谢制剂腺苷酸环化酶（AC）激动剂前列腺素E1 PGI 2 磷酸二酯酶（PDE）抑制剂双嘧达莫（潘生丁） 西洛他唑 （cilostazol）潘通（pentomer）临床常用抗栓药物分类抗 血 小 板 药3.膜受体抑制剂-纤维蛋白原受体（GP IIb-IIIa）抑制剂单抗7E3（abciximab）环肽（integrelin）埃替巴肽-ADP受体拮抗剂噻氯吡啶（ticlopidin） 氯吡格雷（clopidogel）临床常用抗栓药物分类抗 血 小 板 药-凝血酶受体拮抗剂肝素（uFH）低分子肝素（LMWH）水蛭素类-5HT受体抑制剂沙格雷酯（安步乐克） 4.其他-
14、钙拮抗剂 硝酸剂 N3-脂肪酸 海鱼油剂阿斯匹林阿斯匹林潘生丁潘生丁Epoprostenol 贝前列腺素钠PGI2增加Epoprostenol 贝前列腺素钠Thromboxane A2环氧酶AMP磷酸二酯酶增加 cAMPcAMP血小板凝血酶IIa 受体Hirudin Hirugen Hirulog Argatroban凝血酶Abciximab Integrelin Tirofiban LamifibanADP RecetorADPTiclopidine ClopidogrelGP IIb-IIIa 受体纤维蛋白原临床常用抗栓药物抗 凝 药抗凝血因子IIa普通肝素（uFH）水蛭素类抗凝血因子Xa
15、普通肝素（uFH）低分子肝素（LMWH）新抗凝药香豆素类口服抗凝药华法林（warfarin）凝血活酶Va 脂质Fondaparinux XaXimelagatranLepirudinArgatroban 凝血酶原 凝血酶 Bivalirudin 纤维蛋白原 纤维蛋白 图1、新抗凝药靶向 ：抑制凝血系中单个酶某一部位(-)(-)新 抗 凝 药 的 适 应 证 （ FDA 批准 ）新 抗 凝 药 适 应 证Fondaparinux（Arixtra） 预防静脉血栓栓塞髋骨折 全髋置换 膝置换术Lepirudi（Refludan） 肝素诱发性血小板减少（HIT）Argatroban HIT经皮冠状动脉成术（PTCA）中的 HI
