第十一单元 核苷酸代谢一、核酸的分解代谢（一）核酸的酶促降解核酸是核苷酸以 3＇、5＇-磷酸二酯键连成的高聚物，核酸分解代谢的第一步就是分解为核苷酸，作用于磷酸二酯键的酶称核酸酶（实质是磷酸二脂酶）根据对底物的专一性可分为：核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、非特异性核酸酶根据酶的作用方式分：内切酶、外切酶1.核糖核酸酶只水解 RNA 磷酸二酯键的酶（RNase），不同的 RNase 专一性不同牛胰核糖核酸酶（RNaseI），作用位点是嘧啶核苷-3＇-磷酸与其它核苷酸间的连接键核糖核酸酶T1（RNaseT1），作用位点是 3＇ -鸟苷酸与其它核苷酸的 5＇-OH 间的键2.脱氧核糖核酸酶只能水解 DNA 磷酸二酯键的酶DNase 牛胰脱氧核糖核酸酶（DNaseI）可切割双链和单链 DNA产物是以 5＇-磷酸为末端的寡核苷酸牛胰脱氧核糖核酸酶（DNaseⅠ），降解产物为 3＇-磷酸为末端的寡核苷酸限制性核酸内切酶：细菌体内能识别并水解外源双源 DNA 的核酸内切酶，产生 3＇-OH 和 5＇-PPstⅠ切割后，形成 3＇-OH 单链粘性末端EcoRⅠ切割后，形成 5＇-P 单链粘性末端3.非特异性核酸酶既可水解 RNA，又可水解 DNA 磷酸二酯键的核酸酶。
小球菌核酸酶是内切酶，可作用于RNA 或变性的 DNA，产生 3＇-核苷酸或寡核苷酸蛇毒磷酸二酯酶和牛脾磷酸二脂酶属于外切酶蛇毒磷酸二酯酶能从 RNA 或 DNA 链的游离的 3＇-OH 逐个水解，生成 5＇-核苷酸牛脾磷酸二脂酶从游离的 5＇-OH 开始逐个水解，生成 3＇核苷酸二、核苷酸的降解1.核苷酸酶 （磷酸单脂酶）水解核苷酸，产生核苷和磷酸非特异性磷酸单酯酶：不论磷酸基在戊糖的2＇、3＇、5＇，都能水解下来特异性磷酸单酯酶只能水解 3＇核苷酸或 5＇核苷酸（3＇核苷酸酶、5＇核苷酸酶）2.核苷酶两种：①核苷磷酸化酶：广泛存在，反应可逆② 核苷水解酶：主要存在于植物、微生物中，只水解核糖核苷，不可逆三、嘌呤碱的分解首先在各种脱氨酶的作用下水解脱氨，脱氨反应可发生在嘌呤碱、核苷及核苷酸水平上不同种类的生物分解嘌呤碱的能力不同，因此，终产物也不同排尿酸动物：灵长类、鸟类、昆虫、排尿酸爬虫类排尿囊素动物：哺乳动物（灵长类除外）、腹足类排尿囊酸动物：硬骨鱼类排尿素动物：大多数鱼类、两栖类某些低等动物能将尿素进一步分解成 NH3和 CO2排出植物分解嘌呤的途径与动物相似，产生各种中间产物（尿囊素、尿囊酸、尿素、NH3）。
微生物分解嘌呤类物质，生成 NH3、CO 2及有机酸（甲酸、乙酸、乳酸、等）四、嘧啶碱的分解人和某些动物体内脱氨基过程有的发生在核苷或核苷酸上脱下的 NH3可进一步转化成尿素排出五、嘌呤核苷酸的合成（一）从头合成由 5＇-磷酸核糖-1＇-焦磷酸（5＇-PRPP）开始，先合成次黄嘌呤核苷酸，然后由次黄嘌呤核苷酸（IMP）转化为腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸嘌呤环合成的前体：CO 2 、甲酸盐、Gln、Asp、Gly，Gln 提供-NH 2：N 9， Gly：C 4、C 5、N 7，5，10-甲川 FHFA：C 8，Gln 提供-NH 2：N 3， CO2：C 6，Asp 提供-NH2：N 1，10-甲酰 THFA：C 21.次黄嘌呤核苷酸（IMP）的合成 （1）磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶（转氨）5-磷酸核糖焦磷酸 + Gln → 5-磷酸核糖胺 + Glu + ppi使原来 α-构型的核糖转化成 β 构型2）甘氨酰胺核苷酸合成酶5-磷酸核糖胺+Gly+ATP → 甘氨酰胺核苷酸+ADP+Pi（3）甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶甘氨酰胺核苷酸 + N 5 N 10-甲川 FH4 + H2O → 甲酰甘氨酰胺核苷酸 + FH4甲川基可由甲酸或氨基酸供给。
4）甲酰甘氨脒核苷酸合成酶甲酰甘氨酰胺核苷酸 + Gln + ATP + H2O → 甲酰甘氨脒核苷酸 + Glu + ADP + pi此步反应受重氮丝氨酸和 6-重氮-5-氧-正亮氨酸不可逆抑制，这两种抗菌素与Gln 有类似结构5）氨基咪唑核苷酸合成酶甲酰甘氨脒核苷酸 + ATP → 5-氨基咪唑核苷酸 + ADP + Pi（6）氨基咪唑核苷酸羧化酶5-氨基咪唑核苷酸+CO 2 → 5-氨基咪唑-4 羧酸核苷酸（7）氨基咪唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸+Asp+ATP → 5-氨基咪唑 4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸（8）腺苷酸琥珀酸裂解酶5-氨基咪唑-4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸 → 5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+延胡索酸（9）氨基咪唑氨甲酰核苷酸转甲酰基酶5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+N10-甲酰 FH4 → 5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+FH4（10）次黄嘌呤核苷酸环水解酶5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸 → 次黄嘌呤核苷酸+H2O总反应式：5-磷酸核糖 + CO 2 + 甲川 THFA + 甲酰 THFA + 2Gln + Gly + Asp + 5ATP →IMP + 2THFA + 2Glu + 延胡索酸 + 4ADP + 1AMP + 4Pi + PPi2.腺嘌呤核苷酸的合成（AMP）从头合成：CO 2 、2 个甲酸盐、2 个 Gln、1 个 Gly、（1+1）个 Asp、（6+1）个ATP，产生 2 个 Glu、（1+1）个延胡索酸。
Asp 的结构类似物羽田杀菌素，可强烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性，阻止 AMP生成3.鸟嘌呤核苷酸的合成4.AMP、GMP 生物合成的调节5-磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶是关键酶，可被终产物 AMP、GMP 反馈抑制AMP 过量可反馈抑制自身的合成GMP 过量可反馈抑制自身的合成5.药物对嘌呤核苷酸合成的影响筛选抗肿瘤药物，肿瘤细胞核酸合成速度快，药物能抑制①羽田杀菌素，与 Asp 竞争腺苷酸琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转化成AMP②重氮乙酰丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸，是 Gln 的结构类似物，抑制 Gln 参与的反应③氨基蝶呤、氨甲蝶呤是叶酸的结构类似物，能与二氢叶酸还原酶发生不可逆结合，阻止 FH4 的生成，从而抑制 FH4 参与的各种一碳单位转移反应二）补救途径利用已有的碱基和核苷合成核苷酸1.磷酸核糖转移酶途径（重要途径）嘌呤碱和 5-PRPP 在特异的磷酸核糖转移酶的作用下生成嘌呤核苷酸2.核苷激酶途径（但在生物体内只发现有腺苷激酶）腺嘌呤在核苷磷酸化酶作用下转化为腺嘌呤核苷，后者在核苷磷酸激酶的作用下与 ATP 反应，生成腺嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸的从头合成与补救途径之间存在平衡。
Lesch-Nyan 综合症就是由于次黄嘌呤：鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷，AMP 合成增加，大量积累尿酸，肾结石和痛风六、嘧啶核苷酸的合成（一）从头合成与嘌呤核苷酸合成不同，在合成嘧啶核苷酸时，首先合成嘧啶环，再与磷酸核糖结合，生成尿嘧啶核苷酸，最后由尿嘧啶核苷酸转化为胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶脱氧核苷酸1.尿嘧啶核苷酸的合成氨甲酰磷酸的合成→天冬氨酸转氨甲酰酶→二氢乳清酸酶→二氢乳清酸脱氢酶（辅基 FAD、FMN）→乳清苷酸焦磷酸化酶→乳清苷酸脱羧酶2.胞嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷三磷酸可直接与 NH3（细菌）或 Gln（植物）反应，生成胞嘧啶核苷三磷酸3.嘧啶核苷酸生物合成的调节（大肠杆菌）氨甲酰磷酸合成酶：受 UMP 反馈抑制；天冬氨酸转氨甲酰酶：受 CTP 反馈抑制；CTP 合成酶：受 CTP 反馈抑制4.药物对嘧啶核苷酸合成的影响有多种嘧啶类似物可抑制嘧啶核苷酸的合成5-氟尿嘧啶抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成5-氟尿嘧啶在人体内转变成相应的核苷酸，再转变成脱氧核苷酸，可抑制脱氧胸腺嘧啶核酸合成酶，干扰尿嘧啶脱氧核苷酸经甲基化生成脱氧胸苷的过程，DNA 合成受阻二）补救途径1.嘧啶核苷激酶途径（重要途径）嘧啶碱与 1-磷酸核糖生成嘧啶核苷，然后由尿苷激酶催化尿苷和胞苷形成 UMP 和CMP。
2.磷酸核糖转移酶途径（胞嘧啶不行）七、脱氧核苷酸的合成脱氧核糖核苷酸是由相应的核糖核苷酸衍生而来的腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶核糖核苷酸经还原，将核糖第二位碳原子的氧脱去，即成为相应的脱氧核糖核苷酸胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸：先由尿嘧啶核糖核苷酸还原形成尿嘧啶脱氧核糖核苷酸，然后尿嘧啶再经甲基化转变成胸腺嘧啶1.核糖核苷酸的还原ADP、GDP、CDP、UDP 均可分别被还原成相应的脱氧核糖核苷酸：dADP、dGDP、dCDP、dUDP 等，其中 dUDP 甲基化，生成 dTDP还原反应一般在核苷二磷酸（NDP）水平上进行，ATP、dATP、dTTP、dGTP 是还原酶的变构效应物，个别微生物（赖氏乳菌杆菌）在核苷三磷酸水平上还原（NTP）2.核苷酸还原酶系 由硫氧还蛋白、硫氧还蛋白还原酶和核苷酸还原酶（B1、B2）三部分组成B1、B2 亚基结合后，才具有催化活性B1 上的巯基和 B2 上的酪氨酸残基是活性中心的催化基因另外核苷酸还原酶所需的还原当量还可来自谷胱甘肽3.核苷酸还原酶结构模型及催化机理（1）结构模型B1 亚基上有两个调节部位，一个影响整个酶的活性（一级调节部位），另一个调节对底物的专一性（底物结合部位）。
一级调节部位：ATP 是生物合成的信号分子，而 dATP 是核苷酸被还原的信号底物调节部位：①与 ATP 结合，可促进嘧啶类的 UDP、CDP 还原成 dUDP、dCDP；②与 dTTP 或 dGTP 结合，可促使 GDP（ADP）还原成 dGDP（dADP）（2）催化机理 自由基催化转换模型3.脱氧核苷酸的补救（脱氧核苷激酶途径）脱氧核苷酸也能利用已有的碱基或核苷进行合成（补救途径），但只有脱氧核苷激酶途径，不存在类似的磷酸核糖转移酶途径4.胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成由尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）经甲基化生成Ser 提供甲基，NADPH 提供还原当量四氢叶酸是一碳的载体，参与嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成氨基嘌呤、氨甲蝶呤是叶酸的类似物，能与二氢叶酸还原酶不可逆结合，阻止 FH4的生成，从而抑制 FH4 参与的一碳单位的转移可用于抗肿瘤八、辅酶核苷酸的生物合成1.烟酰胺核苷酸的合成（NAD 、NADP）NAD、NADP 是脱氢辅酶，在生物氧化还原系统中传递氢合成途径：（1）烟酸单核苷酸焦磷酸化酶，（2）脱酰胺-NAD 焦磷酸化酶，（3）NAD 合成酶NADP 的合成：NAD 激酶催化 NAD 与 ATP 反应，使 NAD 的腺苷酸残基的核糖 2’-OH 磷酸化，生成NADP。
2.黄素核苷酸的合成（FMN、FAD）核黄素 + ATP → FMN + ADP（黄素激酶）FMN + ATP → FAD + PPi（FAD 焦磷酸化酶）3.辅酶 A 的合成泛酸 + ATP → 4＇-磷酸泛酸 + ADP（激酶）4＇-磷酸泛酸 + 半胱氨酸 + ATP（CTP） →4＇-磷酸泛酰半胱氨酸 + ADP（CDP）（合成酶）4＇-磷酸泛酰半胱氨酸 + ATP → 4＇-磷酸泛酰巯基乙胺 + CO 2 （脱羧酶）4＇-磷酸泛酰巯基乙胺 + ATP → 脱磷酸辅酶 A + PPi（焦磷酸化酶）脱磷酸辅酶 A + ATP → 辅酶 A + ADP （激酶）。