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1、发布日期20041207 栏目化药药物评价综合评价标题美国 FDA 批准上市的抗肿瘤药物与终点指标2 作者审评五部部门正文内容 作者： John R. Johnson, Grant Williams, and Richard Pazdur 翻译：高晨燕材料与方法：我们调查了公开发布的自1990 年 1 月 1 日到 2002 年 11 月 1 日 FDA 肿瘤药物审批处批准的新药或补充申请中增加新用途的药物，这其中不包括其他部门批准的药物，比如皮肤癌治疗药物、前列腺癌的激素治疗药物、放射药物，也不包括生物制品。生物制品的审批由生物制品评价与研究中心负责。这项研究的主要数据源是package i
2、nsert. 当 package insert 中的多种终点指标被确定并作为获准的基础出现问题时，将考虑其他的来源（医学官员的评价文件以及肿瘤顾问委员会会议记录）。在这些案例中，最终的仲裁者是审批官员。终点指标是药物申请提交到FDA 时所使用的且可以在批准文件中找到的指标。以下常规定义常常使用：完全缓解 （CR: Complete response）是指所有的瘤块以及肿瘤的临床表现完全消失且持续至少1 个月； 部分缓解 （ PR: Partial Response ）是指可测量的肿瘤垂直两直径的和较基线缩小50并持续至少1 个月； 进展 （Progression）是肿瘤垂直两直径的和较最低值增
3、加25，或出现新的肿瘤或可评价的疾病有明显的进展。无病生存期 （Disease-free survival）是评估从随机开始到第一次复发或死亡的时间。生存期 (survival) 是评估从随机开始到死亡的时间。骨骼相关事件（SREs:Skeletal related events）是病理性骨折、放射治疗、骨外科或脊髓压迫的复合终点指标。时间事件的统计学意义 采用对数等级的双侧检验，显著性水平为0.05 。临床受益的其他评价包括描述或如上所述的终点指标。表 2 1990 年 1 月 1 日到 2002 年 11 月 1 日所有抗肿瘤药物上市申请获准的终点指标RA (Regular Approva
4、l)：常规审批AA (Accelerated Approval):加快审批（有条件批准）药物（年，申请类型）适应症获准类型支持获准的终点指标试验设计Altretamine (1990, 新药申请 ) 难治性卵巢癌RA缓解率单药治疗Altretinoin gel (1999,新药申请 ) Kaposi s 肉瘤，皮肤损伤RA缓解率 , 美容随机对照试验1995, 新药申请用于难治性卵巢癌治疗中减少顺铂RA肌酐清除率（用完全缓解和进展时间评Amifostine 引起的肾脏毒性价潜在的肿瘤保护作用）随机对照试验1996, 补充申请用于肺癌治疗中减少顺铂引起的肾脏毒性AA肌酐清除率，（用缓解率和进展时
5、间评价潜在的肿瘤保护作用）单药治疗1999, 补充申请用于减少头颈部肿瘤放疗引起的口干燥症RA唾液的产生和口干燥症评分随机对照试验Anastrozole 1995, 新药申请乳腺癌的二线治疗RA缓解率、进展时间随机对照双盲试验2000, 补充申请乳腺癌的一线治疗RA缓解率、进展时间随机对照双盲试验2002, 补充申请乳腺癌，绝经后妇女 ER阳性肿瘤的辅助治疗AA无病生存期随机对照双盲试验Arsenic trioxide (2000, 新药申请 ) 急性早幼粒细胞性白血病的二线治疗RA完全缓解和完全缓解持续时间单药治疗Bexarotene capsules 1999, 新药申请皮肤 T 细胞淋巴
6、瘤的皮肤损伤RA缓解率 , 皮肤严重受损指数的综合评价单药治疗Bexarotene gel (2000, 新药申请 ) 皮肤 T 细胞淋巴瘤的皮肤损伤RA缓解率 , 皮肤严重受损指数的综合评价单药治疗Bleomycin (1996, 补充申请 ) 恶性胸腔积液RA积液复发随机对照试验Busulfan injection (1999, 补充申请 ) 慢性髓性白血病, 干细胞移植的调节剂RA无病生存期、移植物移入时间随机对照试验Capecitabine 1998, 新药申请难治性乳腺癌AA缓解率单药治疗2001, 补充申请结肠癌的一线治疗RA生存期随机对照试验2001, 补充申请乳腺癌，用于ant
7、hracycline 治疗失败后与 docetaxel联合应用RA生存期随机对照试验Carboplatin 1991, 补充申请卵巢癌的一线治疗 RA病理上完全缓解、无进展生存期、生存期随机对照试验Carmustine wafer (1996, 新药申请 ) 复发的多形性胶质瘤 RA生存期安慰剂， 随机对照试验Cladribine (1993, 新药申请 ) 毛细胞白血病 RA完全缓解和完全缓解持续时间单药治疗Dexrazoxane (1995, 新药申请 ) 减轻阿霉素引起的心脏毒性AA心脏毒性 (临床and MUGA 扫描 ),用缓解率来评价潜在的肿瘤保护作用安慰剂， 随机对照试验Doce
8、taxel 1996, 新药申请乳腺癌的二线治疗AA缓解率单药治疗1996, 补充申请乳腺癌的二线治疗RA缓解率、进展时间、生存期随机对照试验1999, 补充申请 )非小细胞肺癌的二线治疗RA进展时间和生存期随机对照试验乳腺癌的辅助治疗RA无病生存期和生存期随机对照试验Epirubicin (1999, 新药申请) Exemestane (1999, 新药申请 ) 乳腺癌的二线治疗 RA缓解率和进展时间随机双盲对照试验Fludarabine (1991, 新药申请 ) 顽固性淋巴细胞性白血病RA完全缓解和部分缓解，贫血和血小板减少的改善单药治疗Fulvestrant (2002,新药申请 )
9、乳腺癌的二线治疗RA缓解率和进展时间随机双盲对照试验Gemcitabine 1996, 新药申请胰腺癌 RA生存期、临床受益（复合终点指标，包括疼痛、行为能力、 体重增加）随机对照试验1998, 补充申请非小细胞肺癌RA缓解率、进展时间、生存期随机对照试验Gemtuzumab ozogamicin (2000, 新药申请 )急性髓性白血病老年患者的二线治疗AA完全缓解和完全缓解伴有血小板减少单药治疗Idarubicin (1990, 新药申请) 急性髓性白血病 RA完全缓解和生存期随机对照试验Imatinib mesylate 2001, 新药申请慢性髓性白血病，发作期、加速期和干扰素治疗失败
10、AA血液学缓解和细胞生成缓解单药治疗2002, 补充申请胃肠道stromal 肿瘤(GISTs) AA缓解率单药治疗Irinotecan1996, 新药申请结肠癌的二线治疗AA缓解率单药治疗1998, 补充申请结肠癌的二线治疗RA生存期随机对照试验2000, 补充申请结肠癌的一线治疗RA生存期随机对照试验Letrozole 1997, 新药申请乳腺癌的二线治疗RA缓解率、进展时间双盲随机对照试验2001, 补充申请乳腺癌的一线治疗RA缓解率、进展时间双盲随机对照试验Leucovorin (1991, 补充申请 ) 与氟尿嘧啶联合用于转移性结肠癌RA生存期随机对照试验淋巴瘤脑膜炎AA细胞学反应随
11、机对照试验Liposomal cytarabine (1999, 新药申请 )Liposomal daunorubicin (1996, 新药申请 )Kaposi s 肉瘤 RA缓解率、进展时间、美容随机对照试验Liposomal doxorubicin 1995, 新药申请Kaposi s 肉瘤的二线治疗AA缓解率单药治疗1999, 补充申请难治性卵巢癌AA缓解率单药治疗Methoxsalen (1999,新药申请 ) 皮肤 T 细胞淋巴瘤，皮肤损害RA基于全身皮肤评分的缓解率，以及水肿、脱皮和裂纹的改善单药治疗Mitoxantrone (1996, 补激素难以控制的晚期前列腺癌患者所伴随的
12、疼痛RA疼痛缓解随机对照试验充申请 ) Oxaliplatin (2002, 新药申请 ) 用于 5FU/LV 和irinotecan治疗后进展结肠癌AA缓解率和进展时间随机对照试验Paclitaxel 1992 ，新药申请难治性卵巢癌RA大瘤体的持久的部分缓解单药治疗1994, 补充申请乳腺癌的二线治疗RA进展时间量效关系，随机对照试验1997, 补充申请Kaposi s 肉瘤RA缓解率和临床受益(通过照片来评价 )单药治疗1998, 补充申请卵巢癌的一线治疗RA生存期随机对照试验1998, 补充申请非小细胞肺癌RA进展时间和生存期随机对照试验1999 ，补充申请乳腺癌的辅助治疗RA无病生存
13、期和生存期随机对照试验Pamidronate 1995, 新药申请骨髓瘤的溶骨性骨转移RA骨骼相关事件随机安慰剂对照试验1996, 补充申请乳腺癌的溶骨性骨转移RA骨骼相关事件随机安慰剂对照试验Pentostatin 1991, 新药申请毛细胞白血病的二线治疗RA完全缓解和完全缓解持续时间， 血红蛋白、白细胞、血小板的改善单药治疗1993, 补充申请毛细胞白血病的一线治疗RA完全缓解和完全缓解持续时间 随机对照试验Por?mer sodium 1995, 新药申请食道癌完全阻塞的放射治疗RALuminal 反应和姑息治疗反应单药治疗1998, 补充申请CIS 和非小细胞肺癌的放射治疗RA完全缓解和完全缓解持续时间单药治疗1998, 补充申请非小细胞肺癌末端支气管的完全或部分阻塞的放射治疗RALuminal 反应和肺部症状严重程度评分随机对照试验Talc (1997, 新药申请 ) 预防恶性胸腔积液的复发RA积液复发随机对照试验Tamoxifen1990, 补充申请乳腺癌辅助治疗RA无病生存期随机安慰剂对照试验1998, 备注
