《坎地沙坦西酯片人体药动学和生物等效性及坎地沙坦吸收机制的研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《坎地沙坦西酯片人体药动学和生物等效性及坎地沙坦吸收机制的研究（84页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、坎地沙坦西酯片人体药动学和生物等效性及坎地沙坦吸收机制的研究专业研究生导师导师组药物分析学周玲洁梁建英副教授蒋晨副教授复旦大学药学院药物分析教研室2O0 8 年5 月F U D A NU N I V E R S I T YD I S S E R T A T I O NP h a r m a c o k i n e t i c sa n db i o e q u i V a l e n c eo fC a n d e s a r t a nC i l e x e t i lt a b l e t si nh e a l t h yV o l un t e e r sa ndM e c h a n
2、 i s mo fa b s o r p t i o no fC a n d e s a r t a nS u b m i t t e db yZ H O UL i n g - j i eA c a d e m i cS u p e r v i s o r ：L I A N GJ i a n y i n gA s s o c i a t eP r o f e s s o rD e p a r t m e n to fP h a r m a c e u t i c a lA n a l y s i s ，S c h o o lo fP h a r m a c y F u d a nU n i V
3、 e r s i t yM 叫2 0 0 8A B S T R A C T 3前言6日青O第一部分坎地沙坦体内分析方法的建立与验证91 1 引言91 2 实验仪器、药品和试剂9l 。2 1 仪器91 2 2 药品和试剂1 01 2 3 溶液的配制1 01 2 4 标准曲线和质控样品的配制1 11 3 方法1 21 3 1 血清样品预处理1 21 3 2 色谱条件1 21 4 结果1 21 4 1 色谱行为121 4 2 标准曲线131 4 3 最低定量浓度1 31 4 4 精密度1 31 4 5 准确度141 4 6 稳定性1 51 5 讨论161 5 1 样品H P L C 分析条件优化16
4、1 5 2 样品预处理优化“1 6第二部分坎地沙坦西酯片人体药动学及生物等效性研究“1 72 1 引言1 72 2 材料与方法172 2 1 药品172 2 2 受试者17，2 2 3 给药方案l82 2 4 血样采集182 2 5 血样分析方法182 2 6 药动学参数计算方法2 02 2 7 统计分析2 02 3 结果2 02 3 1 血药浓度”2 02 3 2 药动学参数2 72 3 3 统计分析：2 82 4 生物等效性评价3 02 5 讨论31第三部分坎地沙坦在C a c o 2 细胞模型中的吸收机制研究3 23 1 引言3 23 2 实验仪器与材料3 23 2 1 细胞3 23 2
5、 2 实验仪器3 33 2 3 药品与试剂3 33 3 实验方法3 33 3 1C D S 溶液配制”3 33 3 2C D S 的高效液相荧光检测方法3 33 3 3C a c o 2 细胞模型的建立3 43 3 4C D S 在C a c o 2 细胞模型中的摄取实验3 53 3 5C D S 在C a c o 2 细胞模型中的转运实验3 63 3 6 数据计算3 73 4 实验结果3 83 4 1C D S 的高效液相荧光检测方法3 83 4 2C D S 的细胞摄取实验结果4 03 4 3C D S 的细胞转运实验结果4 43 5 讨论4 8第四部分坎地沙坦的大鼠在体肠吸收研究”4 9
6、4 1 引言4 94 2 实验仪器与材料4 94 2 1 实验动物4 94 2 2 实验仪器4 94 2 3 药品与试剂5 04 3 实验方法5 04 3 1C D S 的高效液相荧光检测方法5 04 3 2 大鼠在体肠单向灌流法一? 5 34 4 实验结果5 44 4 1C D S 在大鼠不同肠断的吸收情况“5 44 4 2 不同浓度C D S 在大鼠小肠中的吸收情况5 44 4 3C D S 与4 种药物合并给药的吸收情况5 64 5 讨论5 8全文总结”6 0参考文献6 2附录I 口服药物肠吸收实验方法及研究进展( 综述) 6 7附录I I 在校期间发表论文情况- 7 8致谢7 9的抗高
7、血压药物，它对血管紧张素I Il 型受体有强亲和力，可选择性地阻断该受体的作用，从而阻断血管紧张素I I 的血管收缩作用，减少醛固酮分泌，达到降压效果。由于C D S 口服吸收差，临床应用多为其前体药物一一坎地沙坦西酯( C a l l d e s a n a nC i l e x e t i l ，C C ) ，C C 在胃肠道吸收过程中迅速完全转化为C D S 。C C 用于治疗原发性高血压、心力衰竭、高血压合并左心室肥厚、糖尿病肾病等多种疾病，疗效肯定。本课题建立了人血清中C D S 的高效液相荧光检测( H P L C F l u ) 方法，用该方法考察了中国健康男性志愿者口服8m g
8、C C 片后的药动学参数，并对两种制剂的生物等效性进行了评价；另外还应用C a c o 2 细胞模型和大鼠在体肠吸收模型对C D S 的吸收机制进行了初步研究。课题的第一部分建立和验证了H P L C F l u 测定人血清中C D S 浓度的方法。以萘普生为内标( I S ) ，血清用液液萃取进行处理。色谱柱：Y M C O D S 柱( 2 5 0 I l l l l l4 6 n u n ，5 “m ) ：柱温：3 0 ；流动相：l O I m o 儿磷酸二氢钾溶液( 磷酸调p H为3 O ) ：乙腈= 6 0 ：4 0 ( v ) ；流速：1 O m L m i n ；荧光检测波长：激发波长2 7 0 衄，发射波长3 9 0 姗；进样量：2 0 止。血清内源性杂质对样品的测定没有干扰。C D S与I S 的色谱保留时间分别为1 0 4 m i n 和1 6 5 m i n 。C D S 在1 0 1 2 0 2 n g m L 以范围内线性良好( 严O 9 9 9 8 ) ，最低定量浓度为1 0 1 n g 1 1 1 L 。C D S 的日内、日间精密度和准确度良好，样品长期冻融( 4 5 天) 和多次冻融( 萨3 ) 稳定性良好。该方法快速、灵敏、准确，可用于临床药动学及生物等效性研究。课题的第二
