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1、1 低钾血症与恶性室性心律失常陈琪中国人民解放军总医院（100853）低钾血症是诱发恶性室性心律失常的重要原因之一1，尤其是器质性心脏病（如心肌病、心力衰竭）或原发性心电疾病（如Brugada 综合征、 LQTS）等心室复极储备（ repolarization reserve ）降低的情况下，低钾血症使患者更容易发生恶性室性心律失常2。低血钾主要影响细胞膜上的多种钾通道电流和钙通道电流，进而影响心室肌细胞的动作电位及电生理特性，使恶性室性心律失常的可诱发性显著增加。 临床疾病的治疗过程中应注意维持钾离子的平衡，而对于部分先天性 LQTS 患者，适当补钾可在一定程度上预防恶性室性心律失常的发生3
2、。一参与心室肌细胞电活动的钾电流1参与形成静息电位正常情况下，细胞膜上的Na+-K+泵（Na+-K+-ATP 酶）将细胞外的钾离子主动转运至细胞内，维持细胞内外高达3540:1 的钾浓度梯度，而且安静状态下细胞膜对钾离子具有通透性， 钾离子顺浓度梯度流向细胞外， 当钾外流与阻碍钾外流的力量相等， 达到钾平衡电位时， 膜内外的电位差即为静息电位。内向整流钾电流（ IK1）是形成静息电位的主要电流。2参与形成动作电位复极细胞内钾离子通过心肌细胞膜上不同种类的钾通道外流，形成了心室肌细胞动作电位复极的主要电流，Ito（瞬时外向钾电流）参与1 相复极， IKr（快速激活延迟整流钾电流）、IKs（缓慢激
3、活延迟整流钾电流）主要参与2、3 相复极，IK1主要参与 3、4 相复极。钾通道的功能状态是影响钾外流的主要因素，决定了细胞动作电位复极的特性。 某些疾病， 如原发性心电疾病、 器质性心脏病及继发性长 QT 间期等，可通过抑制钾通道功能， 使钾外流减小， 心室复极储备能力降低，为室性心律失常的发生提供离子基础。3心室复极储备1998 年，Roden 等4, 5提出心室复极储备降低是发生室性心律失常的重要原因之一。正常情况下， 心室多种复极离子流形成强大的复极储备，当某一种钾电流减小使 APD 延长时，其他钾电流代偿性增强， 以防止 APD 过度延长。 然而当疾病引起心室电重构或应用多种钾通道阻
4、断剂时，心室复极储备显著降低， 此时2 如再出现其他使钾外流减小（如低血钾）或内向电流增加的情况，则APD 显著延长。有研究表明， Iks 是发挥复极储备的主要电流，在Ikr 减小（ APD 轻度延长）时， Iks 显著增强，起到保护APD 不过度延长的作用6, 7。Xiao 等8分离犬心室肌细胞，应用 Ikr 阻断剂 doftilide（保持 IK1，ICa-L，Ito，late INa等不变）后，IKs电流密度增加的同时，细胞膜IKs通道蛋白表达增加，为心室复极储备的形成提供了分子水平的依据。二低钾血症诱发恶性室性心律失常的机制血清钾浓度低于 3.5mmol/L 称低钾血症，低血钾主要通过
5、影响各种钾电流及钙电流（内向电流复极）等，影响心肌细胞电活动，包括静息电位与动作电位的除极和复极过程， 从而改变心室肌细胞的电生理特性，成为诱发恶性室性心律失常的重要原因。1低血钾对静息电位的影响低血钾早期，心肌细胞膜IK1通道对钾离子的电导减小，IK1外流减小，使静息膜电位负值增大， 静息电位与阈电位之间的距离增大，心肌细胞的兴奋性降低9。心肌细胞的传导性轻度降低，可能形成传导阻滞，为折返的形成提供基础。2心肌细胞的自律性增强低血钾使静息膜电位负值增大，心室肌细胞的舒张期自动化除极速率增加，使自律性增加，容易出现心律失常10。3心室复极异常（1）低血钾时容易发生早后除极（EAD） ：低血钾，
6、心肌细胞膜Ito、IKr及 IK1通道的钾电导降低，细胞内钾外流减小9, 11, 12，使 APD 延长。APD 延长，则 2 相平台期延长， 经 L 型钙通道（LCCTs）进入细胞内的钙离子增多， 使 APD进一步延长；低血钾抑制Na+-K+交换，使细胞内Na+增加，进而 Na+-Ca2+交换增强，使 Ca2+内流增多。上述两种原因使低血钾时容易引起EAD，通过触发机制引起室性心律失常。（2）低血钾时引起心室复极顺序异常：由于上述离子通道在心内外膜的分布不同，低血钾时心内外膜APD 延长的程度不同，从而使心室发生改变。 Killeen等应用低钾溶液灌流的大鼠心脏研究发现，低血钾使心内膜和外膜
7、的APD 均延长，心外膜延长程度超过心内膜，而使APD 减小，3 （1）钙内流增加：心室复极时程延长时，发Tdp2。观察 L 型钙通道阻断剂Nifedipine 和 calmodulin kinase II 型阻断剂 KN-93 对心内外膜 APD 的影响及室性早搏刺激诱发 Tdp 的情况。（2） ， 。而 IKs外流增强，作为复极储备对抗前述钾电流减小。但一些病理情况下，心室复极钾电流已经有降低，复极储备减小，APD 轻度延长，此时再出现低血钾，可引起APD 显著延长，甚至引起恶性室性心律失常。例如，心力衰竭和/或心室肥厚时， 多种钾电流降低， 复极储备显著减小， 患者再应用排钾类利尿剂和/
8、或钾通道阻断剂（如III 类抗心律失常药物）等，可使APD 显著延长，患者甚至发生 Tdp。又如先天性 LQT 患者，（2）心室内外膜复极顺序异常：心电图常表现为QT 间期延长， T 波宽而低平，T-U 波融合，容易形成早后除极， 通过触发机制引起尖端扭转型室速（Tdp） ；（2）形成后除极，触发恶性室性心律失常：细胞内钙离子增加，2 相平台期Na+及 Ca2+内流增多，容易形成早后除极，触发活动增强，诱发Tdp。Kleen 等2应用 LCCTs 阻断剂 Nifidipin ，（3）心室复极顺序异常：正常情况下，心外膜APD 较心内膜短， Kleen 等的研究表明，低血钾时，心外膜APD 显著
9、延长，心内膜轻度延长，使心外膜甚至超过心内膜，使 APD 从变为 ms，单纯从数值上看跨室壁复极离散度缩小，但室壁复极顺序异常， 同样容易诱发室性心律失常。 其长的代偿间期可引起心室复极离散度增加，使心律失常的可诱发性增加。（3）等11研究表明，应用Na+-Ca2+交换抑制剂 (SEA0400)抑制 Na+-Ca2+交换，使延长的 QT 间期显著缩短，阻止了早后除极及Tdp 的发生。（4） 心室不应期缩短不一致： Sabir等9研究表明，低血钾时 APD 显著延长，但心室有效不应期 （VERP）显著缩短， APD-VERP 相差最大时，更容易发生室性心律失常。 Osadchii 等10研究表明
10、，低血钾使左室VERP 缩短，而右室 VERP不受影响，因而发生于左室除极刚结束时的短联律间期的室性早搏更容易引起室4 性心律失常。（5）室性早搏增多：（6） 心室复极交替：等12研究表明，室性早搏使心室肌三层细胞之间的APD缩短程度不同，甚至造成跨膜的复极交替，从而容易发生恶性室性心律失常。上述心室复极的改变称心室电重构，低血钾引起心室电重构，为室性心律失常的发生提供基础。2低血钾对复极钾电流的影响（1）钾外流减小：。（2）对心室内外膜钾电流的影响不同：上述钾通道在左右心室及心室内外膜的分布及密度不同，低血钾引起心室不同部位APD 延长程度不同，心室复极顺序显著异常2。3低血钾对钙电流的影响
11、3电生理机制低血钾引起的离子水平的改变及心室除极与复极异常是心室肌细胞电生理异常的基础：心肌细胞的兴奋性降低，传导减慢，使传导阻滞容易发生；异位节律点的自律性升高， 容易发生室性早搏及室速； 心室复极时程及顺序异常、心室不应期缩短等使折返容易形成；心室复极时程延长，容易形成早后除极，通过触发机制引起Tdp 等恶性室性心律失常；低血钾还可通过降低室颤阈值，使室颤易于发生， Hohnloser 等14的研究表明，用透析法使患者的血钾从3.5 降低至 2.1mmol/L 时，反复性室性早搏的阈值降低30%，室颤阈值降低25%，急性冠脉阻塞后的心室易损性在伴有低钾血症时显著增加。心室电重构三积极预防和
12、纠正低钾血症Cohen等15对高血压服用利尿剂的女性患者的研究表明，血钾每降低 1mmol /L，室颤的发生率增加28%。心室复极储备降低是发生恶性室性心律失常的重要离子基础。临床常见心室复极储备降低的情况主要有以下几种情况，应注意维持钾电流等的平衡。5 （1） 原发性心电疾病：多数 LQTS 患者发生 Tdp 时均伴有低血钾，例如 LQT1患者编码 IKs通道相关的基因异常先天异常，复极储备显著降低，再出现低血钾即可诱发 Tdp 发作。（2）器质性心脏病：如心衰或心室肥厚2008;133,Suppl 8:S285-9.时，多种外向钾电流减小。（3）继发性 QT 间期延长等：如联合应用Ikr
13、和/或 Iks 或其他延长钾通道阻断剂时，复极保护能力显著降低。再如心动过缓伴QT 间期显著延长时， Ikr 及Iks 均显著降低。有研究入选 81 例血清钾浓度小于3.2mmol/L 的患者，室性异位激动的发生率为 28%， 室上性心律失常异位激动的发生率为22% （12%发生房室传导异常） 。异位激动的发生率比同期住院的对照患者高3 倍（房室传导异常高2 倍）。Low-normal to low serum potassium levels were associated with increased mortality without any association with hospi
14、talization in a wide spectrum of well-balanced propensity-matched ambulatory older adults with chronic HF. Serum potassium levels in elderly HF patients should be maintained between 4 and 4.9 mEq/L. An aldosterone antagonist may be preferable over potassium supplements to correct hypokalemia and mai
15、ntain normokalemia. 再应用利尿剂、或伴有腹泻等情况造成低血钾时，更容易发生室性心律失常原发性心电疾病（复极异常） ：LQT3 患者是编码钠通道的基因SCN5A突变引起的原发性心电疾病，患者容易在静息状态下发生恶性室性心律失常而致猝死。SCN5A突变引起晚钠电流增强，使动作电位2、3 相时程延长。晚钠电流的失活具有快频率依赖性，当心率加快时，晚钠电流迅速降低，IKr 迅速增加，动作电位缩短， 心室肌不应期离散度降低， 不易发生恶性室性心律失常。 但当心率降低时，晚钠电流增强，动作电位2、3 相明显延长， QT 间期延长，心室肌复极离散度增加，容易发生恶性室性心律失常。6 例如
16、，可见其中 Ikr 和 Iks 是影响心室肌细胞APD 的主要离子流，临床上大多数延长QT 间期的药物都是通过阻断Ikr 发挥作用，低血钾主要通过影响Ito、Ikr 和 Ik1电流，延长 APD。肾上腺激动剂使 Iks 增加，在交感神经激活， 心率加快的情况下， Iks 增强，APD 缩短。随着血钾降低，细胞膜对钾离子的通透性降低，心肌细胞出现：自律性增高：心肌细胞的复极减慢， 动作电位时程延长， 使心肌细胞舒张期电位与阈电位接近，心肌细胞兴奋性增加，易于产生异位节律；折返机制：动作电位时程延长使复极离散度增加， 心室肌各部位之间出现复极不均一，容易形成折返， 引起心律失常（图 1） ；触发机制：低钾时，钠 -钾交换减少，但钠 -钙交换增多，钙浓度增加容易引起后除极，引起心律失常，如Tdp。而且这种异常也可表达在胃肠道粘膜，使患者更容易发生低血钾
