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1、作者单位: 100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科述评子宫内膜异位症研究的任务与展望(之一)郎景和从1885年Von Recklinghausen首次提出并命名 子宫内膜异位症1 (内异症)至今,恰是1个世纪零10年,而且,内异症作为“ 现代病 ”,已成为生育年龄妇女的多发病、 常见病。最早的研究认为,内异症是 一种“ 溃疡(ulcer)”,而目前对内异症的研究已发展 到分子水平,但对于内异症的诸多问题仍囿于迷茫。 于是学者们困惑于我们走了多远?路又在何方?本 文意在驻足思忖与举步求索,试分基础研究和临床研究两部分,本期刊出的是基础研究部分。 一、 发病机制 内异 症 的
2、 发 病 机 制 仍 未 完 全 明 了,乃 以Sampson的经血逆流致内膜异位种植学说为主导理 论,但争论不辍,缘因经血逆流几乎是生理现象,却 只有10%15%的妇女罹患内异症。因而甚至于有人质疑Sampson是不是错了?有关内异症病因学 的研究关键在于科学诠释、 模型建立和临床循证。 新近的研究焦点聚集于子宫在位内膜,有谓 “ 不正常子宫内膜 ”(abnormal endometrium) ,国内学 者提出“ 在位内膜决定论 ”( determinant of uterineeutopic endometrium) ,即不同人(患者与非患者)经 血逆流或经血中的内膜碎片能否在“ 异地 ”
3、 黏附、 侵 袭、 生长2 ,在位内膜是关键,在位内膜的差异是根 本差异,是发生内异症的决定因素。其立论基础是 研究子宫内膜中的特殊细胞组成和分子,比较内异症和非内异症患者子宫内膜的基因或蛋白表达的差 异;以及体外培养中,内异症和非内异症患者在位内 膜对刺激的反应性差别等。在位内膜组织形态及超 微结构的研究也表明,内异症患者子宫内膜功能活 跃,血管增生及侵袭性强,易于迁徙及种植。在猕猴内异症动物模型建立过程中,也提示个体差异是内 膜种植成功的关键3 ,而免疫反应是继发的,是影 响“ 内膜命运 ” 或在“ 异地容受 ” 的附加因素。 上述理论当然是对最多见的腹膜型内异症发生 的解释,卵巢型内异症
4、可能是种植和卵巢上皮化生的“ 双向 ” 作用结果,而阴道直肠型内异症则是残余 苗勒管化生和腹膜型内异症深入阴道直肠间隔的两 种方式形成的。也许,至今尚没有一种理论可以解释所有内异症的发病,诚如它的多种临床表现和病 理特征。所以,内异症的发病更倾向于多种机制、 多种因素共同参与的结果。 二、 遗传问题临床观察和流行病学调查发现,内异症具有遗 传倾向及明显的家族聚集性,杂合子的丢失可达40%70%。目前对内异症的基因研究也从肿瘤基 因表达到探寻内异症的特异基因。我国新疆维吾尔自治区学者发现了该区域的汉族和维吾尔族患者发 病的种族及遗传差异性。因此,在上一世纪末,学者们便提出可以将内异症视为遗传性病
5、症,并以此解释在位内膜不同的黏附、 侵袭及生长能力,这也正符 合在位内膜的遗传差异是根本差异的论断。全基因组的连续分析是最有意义的,可以发现某些与内异 症相关的遗传基因多态性,从而预测发生内异症的风险。 基因分析及蛋白质组学研究是现今疾病探索的重要途径,对内异症基因的差异表达与蛋白质功能 的分析,提示内异症在位内膜在细胞骨架、 氧化反应、 代谢、 侵袭和转移及细胞凋亡等过程中存在的异 常,可以更多地回答内异症发病和遗传的问题。三、 病理过程在内异症病灶形成过程中,黏附 侵袭 血管形成是被多数学者认定的病理生理过程,我们将其称为 “3 A程序 ”(attachment2aggrassion2an
6、giogenesis)。黏 附是异位内膜“ 入侵 ” 盆腹腔腹膜或其他脏器表面的第1步,继而突破细胞外基质,血管形成是其种植后生长的必要条件4 。在这一过程中,有多种相关因子及酶的参与,有激素、 免疫反应以及局部微环境 的影响,使这一病理过程颇为复杂多变,并在临床上表现为早期、 活动性病变(红色病变)、 典型活动性 病变(棕色、 蓝色或黑色病变)及陈旧、 不活动性病变(白色病变) ,并可解释内异症囊肿、 结节、 肿块等各种形态5 。982中华妇产科杂志2006年5月第41卷第5期 Chin J Obstet Gynecol, May 2006, Vol141, No15内异症无论从临床上抑或病
7、理上均表现为一种 炎性过程,可以认为是非特异性(如非结核性)炎 症,也可以认为是特异性(如内异症某种特征)炎症。涉及的相关因子,如白细胞介素( I L) 8、 肿瘤坏 死因子(TNF)、 正常T细胞表达和分泌的细胞因 子(RANTES)、 内毒素等。在炎症病理过程中,内异 症病灶,特别是在位内膜的特质仍起决定作用,炎症 反应是继发的,如RANTES在内异症患者分泌期在位内膜的表达水平明显升高,其他如TNF2 、 内毒素 等均在其腹腔液中呈高水平。 内异症引起的不育和盆腔疼痛是研究的难点, 其特点是内异症对生育过程的“ 全方位 ” 干扰,从排 卵、 受精,到受精卵着床、 发育,因此才提出了“ 内
8、异症生育指数(endometriosis fertility index, EFI)” 的概 念及量化表,便于对生育的评估和采取相应的对策。 而内异症病变与盆腔疼痛的不一致性,以及疼痛部 位和性质的多样性,更使其机制研究和处理遇到困 难。这两方面又是内异症影响患者健康和生活质量的基本问题,将是未来研究的主攻方向。 四、 诊治策略 当前,内异症的诊断仍是外科观察,即开腹手术 及腹腔镜检查,有学者称腹腔镜检查是诊断内异症 最有效、 准确的手段,但病理证实只达一半,联合症状及检查可有较准确的论断。基础研究为内异症的 诊断提供了新的方法,如在位内膜组织或蛋白质谱 差异提示,内异症患者存在内异症的特异性
9、蛋白指 纹;以血浆蛋白指纹诊断模型,利用生物标记发现软 件(biomaker discovery software)建立分类决策树,均是准确、 早期、 微创或无创性诊断内异症的新技术, 这些新技术有可能应用于临床筛查和疾病监测。 内异症的治疗有可能打破原来的模式,即假孕、 假绝经等经典疗法。针对细胞黏附、 侵袭、 血管形成 的病理模式,采用抗黏附、 抗侵袭、 抗血管形成是新的治疗策略。针对在位内膜在内异症发生、 发展中 的决定作用,治疗靶点将瞄准在位内膜,即改变在位 内膜的生物学特质。如现今使用的含孕激素的左炔 诺孕酮宫内缓释系统(商品名:曼月乐) ,可以抑制局部TNF2 、RANTES的产生
10、,以降低内膜的炎性及 免疫反应,是孕激素治疗内异症的另一条途径。这 类的治疗可称为“ 源头治疗 ”,甚至是基因治疗的依据。其同时也可处理异位病灶,可谓“ 标本兼治 ” 。 中医中药用于内异症的治疗是值得重视和开发 的,它不止停留在软坚化瘀、 消炎止痛的临床主治 上,也应有深入的基础研究。一组中药已被研究证 明可以抑制异位内膜基质细胞核因子 B的激活,减少RANTES的表达和分泌。中药对全身免疫功 能的调节更是有其独到之处。 五、 发展条件 内异症的基础与临床研究有了长足发展,国际 专题学术会议从1986年始,每23年开1次,已历经9届。目前,国内的研究工作也取得了令人瞩目 的成绩。就其发展和应
11、进一步深入研究的任务有以 下几个方面: (1)重视基础研究,并且和临床密切结 合,如上述的问题需要有实验和理论的突破; (2)从 事内异症研究的专家,应该有广博的知识(如普通妇科学、 生殖内分泌学、 妇科肿瘤学、 病理学)和技 能(如内镜手术技术等) ; (3)内异症的临床诊治需 要多学科的合作,如人工助孕、 影像学诊断、 药物应 用、 止痛与镇痛,以及普通外科、 泌尿外科的手术处 理等。我们已经初步形成了基础研究和临床工作的队伍,相信在新的世纪里会大有作为。参考文献1 ODownMJ, Philipp EE.The history of obstetrics and gynecology .
12、 New York: The Parthenon Publishing Group,2000. 523. 2郎景和.子宫内膜异位症研究的新里程.中华妇产科杂志, 2005, 40: 324. 3宗利丽,李亚里,汪龙霞.子宫内膜异位症猕猴动物模型的建立. 第一军医大学学报, 2003, 23: 105621059. 4Tan XJ, Lang JH, Liu DY, et al . Expression of vascular endothelial growthfactorandthrombospondin21mRNAinpatients with endometriosis .Fertil Steril, 2002, 27: 1482153. 5郎景和.子宫内膜异位症的研究与设想.中华妇产科杂志, 2003, 38: 4782480.(收稿日期: 2006202201)(本文编辑:潘伟)092中华妇产科杂志2006年5月第41卷第5期 Chin J Obstet Gynecol, May 2006, Vol141, No15
