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1、11临床科研设计的 基本原则四川大学华西医院中国循证医学中心李 静2内容临床科研概述临床科研设计的三大原则3临床科研概述4医学研究基础医学研究临床医学研究预防医学研究5基础医学研究主要采用实验室研究研究对象为动物模型或离体的组织、 细胞研究因素和实验条件可以进行严格 控制，如两组动物的年龄、性别和 体重6研究对象为病人：体质、年龄、病情、 病程、心理因素 环境状况：经济条件、家庭关系、人际 关系医疗条件：医疗水平、设备条件、记录 情况源于多种专业部门和人员的多源性的临 床资料：病史、体检、实验室、特殊检 查结果临床科研的特点与复杂性27临床科研成功的基本要素正确的选题：需要性、科学性、创 新性
2、、适用性正确的研究方法：设计方案、实施 方法、统计方法、质量控制 可行性：足够的研究对象、相应的 技术力量和设备条件、经费 8临床科研的研究范围病因与危险因素的研究诊断性试验的研究治疗措施的研究预防措施的研究预后的研究卫生经济学研究生活质量的研究9临床科研设计的 三大原则10临床科研设计的原则随机化（Randomization）对照 (Control)盲法 (Blind)11一、随机化原则例： 中西医结合治疗乳腺癌31例62例均为女性，入院时随机抽样分 为A、B两组 逍遥散化疗并用治疗乳腺癌32例分析按数字随机法抽样分成治疗组及对 照组12随机化原则 临床科研的重要方法之一目的 研究结果具有代
3、表性 使试验组和对照组中的某些主要的已知 和未知因素，能被测量和不能测量的因 素在组间达到基本相似(可比性)，同时 避免研究者或受试者主观意愿的干扰 （选择性偏倚）313随机抽样：指符合标准的研究对象都 具有相同的机会被选择进入研究，使抽 样研究的结果及其结论能够代表总体的 特性随机分配：指纳入研究的合格对象都 有相同的机会被分配入试验组或对照 组，以避免研究者主观意愿的干扰随机化原则的二种形式14合格的 高血压患者研究需要的 高血压患者1200例800例试验组对照组随机抽样随机分配15二、随机分配的方法随机化前，明确随机化的独立单位 单个患者 小群体?一对夫妇?一个家庭、一个工作小组?一个地
4、区16确定采用的随机分配方法 简单随机法抛硬币法掷骰子法抽签随机法计算机或计算器随机法随机数字表法 区组随机法：保证组间例数相等 分层随机法：保证组间影响研究结果 的因素的平衡17简单随机法(Simple randomization) 抛硬币先确定正面（试验组）、反面（对照 组）入组方案方法：将所有研究对象编号，然后抛 硬币，根据硬币落下的情况，将患者 分别纳入相应组内研究的样本量太少时，组间人数相等 机会较小；而样本量较大时，太麻烦18 掷骰子：类似于抛硬币先规定掷出的骰子的1、2、3点和4、5、6点 的入组情况 抽签随机法方法：先规定奇、偶数入组情况，然后将研 究的合格对象从1到N按顺序编
5、号，一人一 签；再将签放入有封条的盒子；按纳入的患 者总数逐个抽签，对号入组。抽出的签不能 再放回盒子，最终两组人数必然相等419 计算机或计算器随机利用计算机或计算器产生随机编码 号0.000-0.999规定入组条件：0.001-0.500入试验 组，0.501-0.999入对照组每接纳一个合格对象，按一下计算 器，根据数字大小确定入组方法简便易行，适用于大样本研究20随机数字表将18名合格研究对象随机分配到试验组A和 对照组B，比较两种治疗措施疗效将研究对象编号1-18，按就诊先后顺序查阅随机数字表(P65第6行，17、18列 ) ， 假定奇数入A组，偶数入B组结果如下：查表后，试验组7例
6、，对照组11例，需调整ABABBBBABAABBBAABB入组579079683802066702633372943477619676随机数字181716151413121110987654321编号21用同行（或列）紧邻的下一数字，用要调整 组的总例数去除，余数代表被调整的对象查表，下一个数字为96，除11，余8，将B组 第8例调入A组，此时，A=8例，B=10例再查表，下一个数字为44，除10，余4，将B 组第4例调入A组，此时两组病例数相等ABABBBBABAABBBAABB入组579079683802066702633372943477619676随机数字181716151413121
7、110987654321编号AA22简单随机法中，最好是采用随机数字 表进行分组临床研究中的患者是分散就诊，不可 能入组接受干预措施后再进行调组调组应在设计阶段完成，即样本数确 定后应产生随机分配序列，如果不 等，则可调组，使之平衡问题：如何使用随机数字表将患者分 入3组、4组等?23区组随机法(Block randomization) 适于患者分散就诊的研究 保证组间样本例数相等，增加可比性 方法确定区组数：如每区组数为4，分二组A、B确定组合情况：AABB、ABAB、BAAB、 BABA、BBAA、ABBA每次随机从6种组合中抽取一种，如BABA将合格研究对象依次入组24 区组随机可尽量保
8、证在试验的任何时期组 间例数相近，适用于大、小样本的研究 区组随机可能降低随机分配序列的不可预 测性避免方法盲法采用较大的区组数，但不易太大在同一研究中变动区组数525分层随机法(Stratified randomization) 在小样本的研究中，影响研究结果的 因素可能在组间不平衡 根据研究对象的临床特点，或影响研 究结果的重要因素如年龄、病情、有 无并发症等先分层 再随机分配入组（区组随机） 增强组间重要因素的可比性26 分层因素的选择选择所研究疾病或其并发症的危险 因素分层选择对所研究疾病的预后有明显影 响的因素分层必需遵守最小化原则 ，即将分层的 因素控制到最低限度：分层因素越 多，
9、造成分层后随机分组过度分散 的不利局面27例：慢性心房纤颤患者分层随机示意图慢性房颤复律后用抗心律失常药维持风湿性非风湿0.50.56月6月0.50.56月6月 6月6月6月6月随机 分配试验组对照组 病因心胸比病程分层因素28 下列情况可考虑不进行分层随机大规模、大样本的研究：数百例或上千 例，试验初基线不一致，试验结束时可 进行分层分析如果监督随机化的能力有限，可因分层 而增加复杂性或可能带来某些错误如果影响治疗效果的因素不易确定，或 相应的信息难以获得者29分层随机与分层分析分层随机：在研究设计阶段考虑到疾病 的危险因素或影响预后的重要因素对结 果有影响，先分层再随机分组，增加组 间基线
10、情况的可比性分层分析：研究工作结束后，考虑到某 些因素可能对结果的影响，采用的一种 统计分析方法，以分析或评价因-果效应30半随机分配法（Quasi-randomization）按患者生日、住院日或住院号等的 末尾数字的奇数或偶数，将奇数入 一组，偶数入另一组交替分配 (Alternate assignment)：将 患者交替分配入试验组或对照组631非随机分配分配患者到治疗组或对照组的方式， 是由医生或者患者及其家属决定优点：容易被医生和患者接受，操作 简单缺点：研究结果易受偏倚因素的影 响，组间影响结果的重要因素的基线 情况不一定平衡32随机化分配的成功实施采用随机方法产生不可预测的随机
11、分配方案 简单随机法 区组随机法 分层随机法随机分配方案的隐藏(Allocation concealment)33随机分配方案的隐藏随机分配受试对象的过程中，受试 对象和选择合格受试对象的研究人 员不能预先知道随后的分配方案， 目的在于防止选择性偏倚未隐藏分配方案或分配方案隐藏不 完善的试验，常常夸大治疗效果 （3041）34完全的分配方案隐藏方法 中心随机或药房控制的随机 编号或编码的容器 按顺序编码、密封、不透光的信封 计算机现场随机不完全的分配方案隐藏方法 交替分配受试对象 住院号、生日等末尾数字的奇数或偶数 未密封、透光的信封35三、随机抽样的方法概率抽样：采用随机抽样方法从总体 中抽
12、取一定数量的观察单位组成样本 简单随机抽样（simple random sampling） 系统抽样（systematic sampling）：机械抽样 分层抽样（Stratified sampling） 整群抽样（cluster sampling） 多级抽样（multi-stage sampling）36样本的特点 抽取的样本与样本的总体特性应相似， 保证样本的代表性，如性别构成比：随机抽得的样本要有与该地 区人口构成比相似的男性和女性，要求列 出总人口中男、女的名单，再从中分别抽 取相应数量的男性和女性年龄的构成比7371.简单随机抽样在总体中以完全随机的方法抽取一部 分观察单位作为样本常
13、见方法：先对总体中全部观察单位 编号，然后用抽签、随机数字表或计 算机产生随机数字的方法从中抽取一 部分观察单位组成样本抽样方法简单，但样本量大时编号难38例：调查某校小学生贫血患病情况，该校有 2000学生，若取样本量为150人 全校学生编号：0，1，2，1999 采用随机数字表：任取第3行第5列，由此向 右抄录随机数字150组，相同数字弃去，得 2302，7709，6187，2521，2806，2425， 凡首字8者首位减8，6者首位减6，4者首 位减4，2者首位减2 依次得302，1709，187，521，806，425，392.系统随机抽样将所有的研究对象按抽样单位依次编 号，先随机抽
14、取第一个观察单位，再依 次按一定间隔抽取其余的观察单位例：从2000户家庭中抽出200户 将2000户从1至2000编号 先在1-10号中抽出一号，假定为8 则每隔10号抽一户尾数为8的家庭进行 调查，如8、18、28、199840系统抽样法简便易行，适用于大面 积的流行病学调查，不需每一次都 抽签，而只抽一次缺点： 如果每户的门牌号有一定的周期性， 会出现较大的偏倚，也缺乏代表性如 双号朝南，单号朝北 抽取各个观察单位并不彼此独立413. 分层抽样按对主要研究结果影响较大的某种特 征（年龄、性别、教育程度、民 族），将总体分为若干类型或层次， 再从各个类型或层次中采用简单随机 抽样或系统抽样
15、方法抽取一定数量的 观察单位，各类型或层次的随机样本 组成研究样本适用于从分布不均匀的研究人群中抽 取有代表性样本42分层抽样中确定各层观察单位数的方法 按比例分配：按总体各层观察单位数的比例分 配各层样本观察单位数 最优分配：同时按总体各层观察单位数的多少 和标准差的大小分配各层样本观察单位数 分层抽样优点： 减少抽样误差：分层后增加了层内的同质性， 观察值变异度减小，各层抽样误差减小，样本 代表性好 便于对不同的层采用不同的抽样方法，有利于 调查组织工作的实施 可对不同层独立进行分析843例：欲抽样调查某医院病人的药费开支和自 费病人所占比例 将病人分为内科、外科、妇科、儿科和其他5层 将
16、每一层视为一个小总体，在每一层内做随机 抽样例：调查某地区卫生服务现状，城乡存在较 大差异，故 分为城镇和乡村两层 再分别从城镇和乡村随机抽取一定数量观察对 象组成样本444. 整群抽样抽样单位不是个体而是群体，如居民 区、班级、村、学校等将整个目标人群分成若干群，然后在 这些群中进行随机抽样，由抽取的各 个群中的全部观察单位组成样本 “群”的大小可以是自然区划，也可是人 为区划 每个群内的观察单位数可以相等，也可 以不等，但相差一般不应太大45例：调查成都市幼儿某疫苗免疫接种 情况 确定成都市幼儿园的数量，从中随机抽 取几所，调查抽中的幼儿园的所有幼儿 接种情况例：调查农村儿童生长发育状况 以村为基本抽样单位46优点 便于调查组织，节约人力、物力和时 间，容易控制调查质量 群间差异越小，抽取的“群”越多，精度 越高 适用于大规模调
